ジスバルカプセル20mg 添付文書情報

通常、成人にはバルベナジンとして1日1回40mgを経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回80mgを超えないこととする。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．本剤の初回投与量は1日1回40mgを上限に1週間以上投与し、忍容性が確認され、効果不十分な場合にのみ増量を検討すること（本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること）。
• 2．次の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤の初回投与量は1日1回20mgとし、増量する場合には、1日1回40mgを超えないこと。・ 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者（Poor Metabolizer）（中程度以上のCYP3A阻害剤を使用する場合は除く）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤の初回投与量は1日1回20mgとし、増量する場合には、1日1回40mgを超えないこと。・ 中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラス：B又はC）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤の初回投与量は1日1回20mgとし、増量する場合には、1日1回40mgを超えないこと。・ 強いCYP2D6阻害剤使用中（パロキセチン、キニジン等）の患者（中程度以上のCYP3A阻害剤も併用する場合は除く）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤の初回投与量は1日1回20mgとし、増量する場合には、1日1回40mgを超えないこと。・ 強いCYP3A阻害剤使用中（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）の患者（中程度以上のCYP2D6阻害剤も併用する場合は除く）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、QT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤の初回投与量は1日1回20mgとし、増量する場合には、1日1回40mgを超えないこと。
• 3．次の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、過度なQT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤との併用は可能な限り避けること（やむを得ず併用する場合には、1日1回20mgを投与し、増量を行わないこと）。・ 中程度以上のCYP2D6阻害剤使用中と中程度以上のCYP3A阻害剤使用中（中程度以上のCYP2D6阻害剤と中程度以上のCYP3A阻害剤の両方を使用中）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、過度なQT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤との併用は可能な限り避けること（やむを得ず併用する場合には、1日1回20mgを投与し、増量を行わないこと）。・ 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明しており中程度以上のCYP3A阻害剤使用中の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇し、過度なQT延長等の副作用を発現するおそれがあるため、本剤との併用は可能な限り避けること（やむを得ず併用する場合には、1日1回20mgを投与し、増量を行わないこと）。
• 4．空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してバルベナジンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、食後に本剤を投与している患者に本剤を増量する際には、用量調整の前後で食事条件の変更は行わないこと。

遅発性ジスキネジア。

【効能又は効果に関連する注意】

遅発性ジスキネジアと診断された患者（米国精神医学会の「精神疾患の診断・統計マニュアル（DSM）」及び米国精神医学会の「統合失調症治療ガイドライン」の最新版を参考にすること）に使用すること（DSM；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）傾眠、鎮静：傾眠（16.9%）、鎮静（1.2%）があらわれることがある。
  • 2）重篤な過敏症：重篤な発疹（0.4%）、蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。
  • 3）錐体外路障害：流涎過多（11.2%）、振戦（7.2%）、アカシジア（6.8%）、パーキンソニズム（2.4%）、錐体外路障害（2.0%）、運動緩慢（1.2%）、落ち着きのなさ、姿勢異常（いずれも0.8%）、ジストニア、表情減少、筋固縮、筋骨格硬直、歩行障害、突進性歩行、運動障害（いずれも0.4%）等があらわれることがある。
  • 4）悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清CK上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］精神・神経系：（1%以上5%未満）遅発性ジスキネジアの悪化、不眠症、浮動性めまい、統合失調症悪化、うつ病悪化、抑うつ状態、不安、（1%未満）頭痛、感覚鈍麻、感情平板化、自殺念慮、自殺企図、双極性障害悪化、脱抑制、激越、軽躁、無為、大うつ病悪化、異常行動、注意力障害、構語障害、痙攣発作、協調運動異常、意識消失、昏迷、認知障害。
  • ［2］耳：（1%未満）回転性めまい、感音性難聴、耳鳴。
  • ［3］循環器：（1%未満）動悸、徐脈、心室性期外収縮、低血圧。
  • ［4］呼吸器：（1%未満）呼吸困難、口腔咽頭痛、咳払い。
  • ［5］消化器：（1%以上5%未満）便秘、嚥下障害、食欲減退、悪心、口渇、（1%未満）下痢、腹部不快感、口内乾燥、胃炎、食欲亢進、腹部膨満、口の感覚鈍麻。
  • ［6］肝臓：（1%以上5%未満）肝機能検査値上昇、（1%未満）肝機能異常。
  • ［7］皮膚：（1%以上5%未満）発疹、（1%未満）湿疹、蕁麻疹、皮膚水疱、紅斑性皮疹、中毒性皮疹。
  • ［8］筋骨格系：（1%未満）筋力低下、背部痛、四肢痛。
  • ［9］全身症状：（5%以上）倦怠感（7.2%）、（1%以上5%未満）体重増加、疲労、体重減少、（1%未満）無力症、薬物離脱症候群、活動性低下、異常感、不快感、末梢性浮腫。
  • ［10］臨床検査：（1%未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、尿中ブドウ糖陽性、（頻度不明）血中プロラクチン増加。
  • ［11］その他：（1%未満）扁桃炎、乳腺炎、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、歯ぎしり、眼瞼下垂、排尿困難、乳汁漏出症、不規則月経、挫傷、転倒、皮膚擦過傷。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．先天性QT延長症候群又はTorsade de pointesの既往のある患者［QT間隔の過度な延長、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある］。

【重要な基本的注意】

• 1．遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬の長期使用に関連して発現するとされているため、原因薬剤の減量又は中止を検討すること（ただし、原因薬剤を減量又は中止した場合に、精神症状の増悪や再発に繋がるおそれがあるため、慎重に判断すること）。
• 2．傾眠、鎮静等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
• 3．活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、次の患者では、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ 遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ QT延長を起こしやすい患者（著明な徐脈等の不整脈又はその既往のある患者、うっ血性心不全の患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症のある患者）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ 中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラス：B又はC）では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ 強いCYP2D6阻害剤使用中（パロキセチン、キニジン等）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ 強いCYP3A阻害剤使用中（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ CYP2D6阻害剤使用中と中程度以上のCYP3A阻害剤使用中（CYP2D6阻害剤と中程度以上のCYP3A阻害剤の両方を使用中）の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。・ QT延長を起こすことが知られている薬剤使用中の患者では、活性代謝物の血漿中濃度が上昇した際に、QT延長があらわれるおそれがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること。
• 4．患者及びその家族等にうつ病や不安等の精神症状の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うように指導すること。
• 5．うつ病や不安等の精神症状があらわれることがあるので、本剤投与中及び投与終了後一定期間は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。うつ病や不安等の精神症状に関連する症状があらわれた場合には、本剤の減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
• 6．うつ症状を呈する患者は、希死念慮、自殺企図のおそれがあるので、投与開始早期及び投与量を変更する際には、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．遺伝的にCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者：活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある。
• 2．QT延長を起こしやすい患者（著明な徐脈等の不整脈又はその既往のある患者、うっ血性心不全の患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症のある患者）：QT延長があらわれるおそれがある。
• 3．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある。
• 4．脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群が起こりやすい。

【肝機能障害患者】

• 1）中等度以上の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラス：B又はC）：バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいてバルベナジン及びその代謝物の胎盤通過性が認められている。また、ラットにおいて、臨床曝露量を下回る用量で母動物体重増加抑制及び母動物摂餌量減少、並びに生存出生仔数減少が認められており、加えて、ウサギにおいて、臨床曝露量を下回る用量で母動物の体重増加抑制及び摂餌量の減少に伴う、胎仔骨化遅延及び胎仔体重減少が認められている）。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットにおいて、バルベナジン及びその代謝物の乳汁中への移行が認められている）。

【小児等】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

【相互作用】

本剤の未変化体（バルベナジン）はCYP3Aで主に代謝され、活性代謝物は主にCYP2D6及びCYP3Aで代謝される。バルベナジンはP-gpを阻害する。

• 2．併用注意：
  • ［1］モノアミン酸化酵素阻害剤＜MAO阻害剤＞（セレギリン、ラサギリン、サフィナミド）［本剤の作用が減弱する可能性がある（本剤とMAO阻害剤を併用すると、シナプス中のモノアミン神経伝達物質の濃度が上昇する可能性がある）］。
  • ［2］テトラベナジン［相互に作用を増強することがあるため併用は推奨されない、併用する場合は観察を十分に行い、副作用の発現に注意すること（本剤と類似した作用機序を有する）］。
  • ［3］中程度以上のCYP3A阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）［併用により、本剤の作用が増強することで副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、強いCYP3A阻害剤を併用する場合には本剤の用量を調節すること（併用薬剤のCYP3A阻害作用により、バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。
  • ［4］CYP2D6阻害剤（パロキセチン、キニジン、ダコミチニブ等）［併用により、本剤の作用が増強することで副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、強いCYP2D6阻害剤を併用する場合には本剤の用量を調節すること（併用薬剤のCYP2D6阻害作用により、活性代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。
  • ［5］中程度以上のCYP3A誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）［併用により、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（併用薬剤のCYP3A誘導作用により、バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度が低下するおそれがある）］。
  • ［6］P-gpの基質薬剤（ジゴキシン、アリスキレン、ダビガトラン等）［本剤との併用により、副作用があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、副作用の発現に注意すること（本剤のP-gp阻害作用により、併用薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。
  • ［7］QT延長を起こすことが知られている薬剤［QT延長を起こすおそれがあるため、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行う等、患者の状態を慎重に観察すること（併用によりQT延長作用が増強するおそれがある）］。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：国内臨床試験において、本剤を投与された249例中8例（本剤40mg群3例、本剤80mg群5例）に死亡が報告された。このうち7例は本剤との関連性が否定されているが、本剤40mg群1例の死亡は、原因不明であり、本剤との関連性が否定されていない。

【保険給付上の注意】

本製剤の効能・効果に関連する注意において「遅発性ジスキネジアと診断された患者に使用すること」とされていることから、遅発性ジスキネジアの診断及び治療に精通した医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例に使用すること（保医発0524第3号：令和4年5月24日付）。

【保管上の注意】

室温保存。