アドエア250ディスカス28吸入用 添付文書情報

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サルメテロールキシナホ酸塩：72.5μg（サルメテロールとして：50μg）

フルチカゾンプロピオン酸エステル：250μg

〈気管支喘息〉

成人

通常、成人には1回サルメテロールとして50μg及びフルチカゾンプロピオン酸エステルとして100μgを1日2回吸入投与する。・ アドエア100ディスカス1回1吸入。・ アドエア50エアゾール1回2吸入。なお、症状に応じて次のいずれかの用法・用量に従い投与する。1回サルメテロールとして50μg及びフルチカゾンプロピオン酸エステルとして250μgを1日2回吸入投与。・ アドエア250ディスカス1回1吸入。・ アドエア125エアゾール1回2吸入。1回サルメテロールとして50μg及びフルチカゾンプロピオン酸エステルとして500μgを1日2回吸入投与。・ アドエア500ディスカス1回1吸入。・ アドエア250エアゾール1回2吸入。

〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉

成人には、1回サルメテロールとして50μg及びフルチカゾンプロピオン酸エステルとして250μgを1日2回吸入投与する。・ アドエア250ディスカス1回1吸入。・ アドエア125エアゾール1回2吸入。

【用法及び用量に関連する注意】

〈気管支喘息〉症状の緩解がみられた場合は、治療上必要最小限の用量で本剤を投与し、必要に応じ吸入ステロイド剤への切り替えも考慮すること。

• ［1］気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）。
• ［2］慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．〈気管支喘息〉患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対し、次の注意を与えること。本剤は発現した気管支喘息の発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。
• 2．〈気管支喘息〉本剤の投与開始前には、患者の喘息症状を比較的安定な状態にしておくこと。特に、喘息発作重積状態又は喘息の急激な悪化状態のときには原則として本剤は投与しないこと。
• 3．〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解の場合、本剤は増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、全身潮紅、血管性浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。
  • 2）重篤な血清カリウム値低下（頻度不明）：キサンチン誘導体併用、ステロイド剤併用及び利尿剤併用により血清カリウム値低下増強することがあるので、重症喘息患者では特に注意すること。
  • 3）肺炎（3.3%：慢性閉塞性肺疾患患者にアドエア500ディスカスを使用した52週間の国内臨床試験における頻度）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］過敏症：（1%未満）発疹、蕁麻疹、顔面浮腫、口腔咽頭浮腫。
  • ［2］口腔並びに呼吸器：（1%～10%未満）口腔カンジダ症及び呼吸器カンジダ症、嗄声、口腔刺激感（口腔異和感、口腔疼痛、口腔不快感等）及び咽喉刺激感（咽喉異和感、咽喉疼痛、咽喉不快感等）、口腔感染症並びに呼吸器感染症、（1%未満）味覚異常、（頻度不明）むせ、咳、口内乾燥、＊気管支攣縮［＊：短時間作動型気管支拡張剤を投与する等の適切な処置を行うこと］。
  • ［3］循環器：（1%未満）心悸亢進、血圧上昇、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮を含む）、（頻度不明）脈拍増加。
  • ［4］精神・神経系：（1%未満）頭痛、振戦、睡眠障害、（頻度不明）不安、易刺激性、攻撃性。
  • ［5］消化器：（1%未満）悪心、腹痛、食道カンジダ症。
  • ［6］その他：（1%～10%未満）筋痙攣、（1%未満）関節痛、浮腫、高血糖、（頻度不明）鼻炎、胸痛、皮膚挫傷（皮下出血等）。

【禁忌】

• 1．有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある］。
• 2．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．〈効能共通〉本剤は既に起きている気管支喘息の発作又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用すること。
• 2．〈効能共通〉過度に使用を続けた場合、サルメテロールのβ1作用により不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。患者、保護者又はそれに代わる者に本剤の過度の使用の危険性を理解させ、1日2回を超え投与しないよう注意を与える（サルメテロールキシナホ酸塩の気管支拡張作用は12時間持続するのでその間次の投与を行わない）。
• 3．〈効能共通〉本剤の投与期間中に発現する気管支喘息の急性の発作又は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪に対しては、短時間作動型吸入β2刺激剤（例えば吸入用サルブタモール硫酸塩）等の他の適切な薬剤を使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。また、短時間作動型吸入β2刺激剤等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。
• 4．〈効能共通〉感染を伴う喘息症状の増悪及び感染を伴う慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪がみられた場合には、ステロイド療法の強化と感染症の治療を考慮すること。
• 5．〈効能共通〉本剤の投与を突然中止すると喘息の急激な悪化を起こすことがあるので、投与を中止する場合には患者の喘息症状を観察しながら徐々に減量していくこと。なお、慢性閉塞性肺疾患患者においても、投与中止により症状が悪化するおそれがあるので、観察を十分に行うこと。
• 6．〈効能共通〉全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障、中心性漿液性網脈絡膜症を含む）が発現する可能性がある。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には患者の症状を観察しながら適切な処置を行うこと。
• 7．〈効能共通〉全身性ステロイド剤の減量は本剤の投与開始後症状の安定をみて徐々に行うこと（減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずる）。
• 8．〈効能共通〉全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、鼻炎発現・鼻炎増悪、湿疹発現・湿疹増悪、蕁麻疹発現・蕁麻疹増悪、眩暈発現・眩暈増悪、動悸発現・動悸増悪、倦怠感発現・倦怠感増悪、顔のほてり発現・顔のほてり増悪、結膜炎発現・結膜炎増悪等の症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
• 9．〈効能共通〉慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国内臨床試験及び海外臨床試験において肺炎が報告されたので、一般に肺炎の発現リスクが高いと考えられる患者へ本剤を投与する場合には注意すること。
• 10．〈気管支喘息〉本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対して短時間作動型吸入β2刺激剤＜例えば吸入用サルブタモール硫酸塩＞等の薬剤の使用量が増加したりあるいは効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化（本剤のより高用量製剤への変更等）を考慮すること。
• 11．〈気管支喘息〉本剤を含む吸入ステロイド剤投与後に、潜在していた基礎疾患である好酸球性多発血管炎性肉芽腫症にみられる好酸球増多症がまれにあらわれることがあるが、この症状は通常、全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って発現しており、本剤との直接的な因果関係は確立されていない（本剤の投与期間中は、好酸球数の推移や、他の好酸球性多発血管炎性肉芽腫症症状（しびれ、発熱、関節痛、肺の浸潤等の血管炎症状等）に注意すること）。
• 12．〈気管支喘息〉本剤は患者の喘息症状に応じて最適な用量を選択する必要があるため、本剤の投与期間中は患者を定期的に診察すること。
• 13．〈気管支喘息〉吸入ステロイド剤の投与により全身性作用が発現する可能性があるため、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。
• 14．〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉肺炎と慢性閉塞性肺疾患の増悪は共通の臨床症状を呈することがあるので、慢性閉塞性肺疾患の増悪が疑われる場合には肺炎の可能性についても十分に考慮し、適切な処置を行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．結核性疾患の患者：ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。
• 2．感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。
• 3．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺ホルモンの分泌促進により症状を増悪するおそれがある。
• 4．高血圧の患者：α及びβ1作用により血圧上昇を起こすおそれがある。
• 5．心疾患を有する患者：β1作用により症状を増悪するおそれがある。
• 6．糖尿病の患者：グリコーゲン分解作用及びステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。
• 7．気管支粘液の分泌が著しい患者：本剤の肺内での作用を確実にするため、本剤の投与開始に先立って、分泌がある程度減少するまで他剤を使用すること。
• 8．長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者：全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払い、また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと（これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる）。
• 9．低酸素血症の患者：血清カリウム値をモニターすることが望ましい（低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある）。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（β2刺激剤及び副腎皮質ステロイド剤は実験動物で催奇形作用が知られており、大量のサルメテロールキシナホ酸塩（経口：10mg/kg/日）及びフルチカゾンプロピオン酸エステル（皮下：100μg/kg/日）をラットに併用投与したときに催奇形作用（臍ヘルニア）及び胎仔発育抑制が報告されている）。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（サルメテロールキシナホ酸塩をラットに大量（1mg/kg）に静脈内投与、あるいはフルチカゾンプロピオン酸エステル10μg/kgをラットに皮下投与したときに乳汁中への移行が報告されている）。

【小児等】

• 1）全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に成長遅延をきたすおそれがある。長期間投与する場合には吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節することとし、身長等の経過の観察を十分行うこと。また小児等の使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。

• 7．2．：
  • （1）低出生体重児、新生児又は生後8ヵ月未満の乳児を対象とする有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
  • （2）生後8ヵ月～4歳の気管支喘息患者を対象とした二重盲検比較試験において、主要評価項目である投与8週時の喘息症状スコアの平均変化量は、本剤群（148例）で-3.97点、フルチカゾンプロピオン酸エステル群（142例）で-3.01点であった（p＝0.206）。

【高齢者】

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

【相互作用】

フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールは、主としてCYP3A4で代謝される。

• 2．併用注意：
  • ［1］CYP3A4阻害作用を有する薬剤：
    • ①．CYP3A4阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（CYP3A4による代謝が阻害されることにより、フルチカゾンプロピオン酸エステルの血中濃度が上昇する可能性がある）。特に、リトナビルとフルチカゾンプロピオン酸エステル製剤の併用により、クッシング症候群、副腎皮質機能抑制等が報告されているので、リトナビルとの併用は治療上の有益性がこれらの症状発現の危険性を上回ると判断される場合に限ること（リトナビルは強いCYP3A4阻害作用を有する、リトナビルとフルチカゾンプロピオン酸エステル製剤を併用した臨床薬理試験において、血中フルチカゾンプロピオン酸エステル濃度の大幅な上昇、また血中コルチゾール値の著しい低下が認められている）］。
    • ②．CYP3A4阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）［サルメテロールの全身曝露量が増加しQT延長を起こす可能性があるので、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、リトナビル等の強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤と併用する場合には、注意すること（経口剤のケトコナゾールとサルメテロールを併用した臨床薬理試験において、サルメテロールのCmaxが1.4倍、AUCが15倍に上昇したとの報告がある）］。
  • ［2］カテコールアミン（アドレナリン、イソプレナリン塩酸塩等）［不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあり、よって、発作時に頓用で用いる場合以外は過度に併用しないよう注意すること（アドレナリン、イソプレナリン塩酸塩等のカテコールアミン併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある）］。
  • ［3］キサンチン誘導体［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うこと（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある）］。
  • ［4］ステロイド剤、利尿剤［低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うこと（ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる）］。

【過量投与】

• 1．症状：サルメテロールの過量投与（用法及び用量を超える量）により頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激剤の薬理学的作用による症状が増悪する可能性があり、また、重篤な症状として、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある。フルチカゾンプロピオン酸エステルの過量投与（通常の用法及び用量を超える量等）により副腎皮質機能抑制等の全身性作用がみられることがある。本剤を過量かつ長期間吸入した小児において、低血糖、及びそれに伴う意識低下、痙攣を主な所見とする急性副腎皮質機能不全の発現が報告されている（副腎皮質機能が抑制されている患者においては、外傷、手術、感染、本剤の急速な減量時等に急性副腎皮質機能不全が発現する可能性がある）。
• 2．処置：過量投与時、本剤の解毒剤は心臓選択性β遮断剤であるが、このような薬剤の使用により気管支攣縮が発現する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること。過量投与後に本剤を減量する際は、患者の管理を十分に行いながら徐々に行うこと。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：
  • 1）吸入前：
    • （1）患者には使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
    • （2）本剤は防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
  • 2）吸入時：本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用する（内服しても効果はみられない）。
  • 3）吸入後：本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導する（口腔内カンジダ症又は嗄声の予防のため）、ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解〉慢性閉塞性肺疾患患者におけるアドエア250ディスカス投与時の本剤との関連性が否定された症例も含めた肺炎の発現率は4～12週間投与の国内臨床試験で2.6%、8～52週間投与の海外臨床試験で3.2%であり、そのうち本剤との関連性が否定できない症例はそれぞれ0%及び0.1%未満であった。アドエア500ディスカス＊投与時の本剤との関連性が否定された症例も含めた肺炎の発現率は52週間投与の国内臨床試験で15.6%、13～156週間投与の海外臨床試験で9.4%であり、そのうち本剤との関連性が否定できない症例はそれぞれ3.3%及び0.1%未満であった。156週間投与の海外臨床試験では、プラセボ投与群（7%）及びサルメテロール50μg投与群（9%）に比べてアドエア500ディスカス＊投与群（13%）で、肺炎（本剤との関連性が否定された症例も含む）の発現率が高かった。なお、国内外臨床試験において、慢性閉塞性肺疾患の重症度が最重症の患者、男性、高齢者、Body Mass Indexの低い患者で肺炎の発現頻度が高い傾向が示されている。＊）慢性閉塞性肺疾患に対して国内で承認されている製剤は、ディスカス製剤ではアドエア250ディスカスのみ、エアゾール製剤ではアドエア125エアゾールのみである。

【保管上の注意】

室温保存。