ホリナート錠25mg「タイホウ」 添付文書情報

ホリナート・テガフール・ウラシル療法：ホリナートとして75mgを、1日3回に分けて（約8時間ごとに）、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、1日量として、テガフール300～600mg相当量（300mg/㎡を基準）を1日3回に分けて（約8時間ごとに）、食事の前後1時間を避けて経口投与する。以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後1時間を避けて投与する。

ホリナート・テガフール・ウラシル療法：結腸癌・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強。

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

術後補助療法におけるホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性は確立していない。

＜国内臨床試験＞

本療法の承認時の国内臨床試験における副作用評価可能症例数は44例であり、副作用発現率は95.5%（42/44例）であった。主な副作用は次のとおりであった。下痢38.6%（＊グレード3：9.1%）、食欲不振31.8%、倦怠感29.5%、白血球減少25.0%、赤血球減少50.0%（＊グレード3：4.5%）、血小板減少4.5%（＊グレード3：2.3%）、ALT（GPT）上昇36.4%（＊グレード3以上：2.3%）、口内炎34.1%（＊グレード3：4.5%）、悪心29.5%、色素沈着18.2%、好中球減少27.3%、ヘマトクリット値減少40.9%、AST（GOT）上昇29.5%（＊グレード3以上：2.3%）、総ビリルビン上昇47.7%（＊グレード3：2.3%）。

＜外国臨床試験＞

本療法の承認時の外国臨床試験（ブリッジング試験）における副作用評価可能症例数は45例であり、副作用発現率は100%（45/45例）であった。主な副作用は、下痢68.9%（31/45例）、倦怠感66.7%（30/45例）、悪心64.4%（29/45例）、嘔吐31.1%（14/45例）、腹痛26.7%（12/45例）であった。このうち＊グレード3以上の副作用は、下痢22.2%（10/45例）、腹痛6.7%（3/45例）、悪心及び嘔吐4.4%（2/45例）であった。また、結腸・直腸癌を対象とした2種類の第3相比較試験では、本療法施行例594例中575例（96.8%）に有害事象が認められ、主な有害事象は下痢、悪心・嘔吐、無力症、腹痛等であった。

＊：グレード分類は、NCI-CTC（1998年）を基準とした。

• 1．重大な副作用（発現頻度は不明：テガフール・ウラシル配合剤又はレボホリナート・フルオロウラシル療法において認められた副作用のため、本療法においては頻度不明）
  • 1）骨髄抑制、溶血性貧血等の血液障害：汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）、白血球減少、血小板減少、貧血、出血傾向、溶血性貧血等が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
  • 2）劇症肝炎等の重篤な肝障害。
  • 3）肝硬変：長期投与においてAST（GOT）、ALT（GPT）の明らかな上昇を伴わずに肝硬変が現れることがあるので、観察を十分に行い、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止する。
  • 4）脱水症状：激しい下痢が現れ、脱水症状まで至ることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行う。
  • 5）重篤な腸炎：出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等が現れることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・激しい下痢等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 6）白質脳症等を含む精神神経障害：白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が現れた場合には投与を中止する。
  • 7）狭心症、心筋梗塞、不整脈：狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室頻拍等を含む）が現れることがあるので、観察を十分に行い、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 8）急性腎障害、ネフローゼ症候群：急性腎障害、ネフローゼ症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 9）嗅覚脱失：嗅覚障害が現れ、嗅覚脱失まで至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
  • 10）間質性肺炎：間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行う。
  • 11）急性膵炎：急性膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 12）重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血：重篤な口内炎、消化管潰瘍、消化管出血が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 13）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）：皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
  • 14）ショック、アナフィラキシー：ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状が現れた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
• 2．その他の副作用：次の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。
  • 1）血液：（5%以上）赤血球減少、血色素減少、ヘマトクリット値減少、好中球減少、好酸球増多、リンパ球減少、（0.1～5%未満）好塩基球増多、（頻度不明）平均赤血球容積増加（MCV増加）。
  • 2）肝臓：（5%以上）肝機能障害（AST上昇（GOT上昇）、ALT上昇（GPT上昇）等）、総ビリルビン上昇、Al-P上昇、（頻度不明）黄疸、脂肪肝。
  • 3）腎臓：（5%以上）蛋白尿、（0.1～5%未満）腎機能障害（BUN上昇、クレアチニン上昇等）、（頻度不明）血尿。
  • 4）消化器：（5%以上）食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便秘、味覚異常、（0.1～5%未満）腹痛、心窩部痛、腹部膨満感、胃不快感、胃重感、舌炎、口唇炎、（頻度不明）胸やけ、口角炎、口渇、胃炎、嚥下困難、腹鳴。
  • 5）精神神経系：（5%以上）倦怠感、（0.1～5%未満）頭痛、頭重感、耳鳴、（頻度不明）眩暈、しびれ、興奮、末梢性ニューロパチー。
  • 6）皮膚：（5%以上）皮膚色素沈着、（0.1～5%未満）皮膚炎、皮膚乾燥、手足症候群、（頻度不明）皮膚糜爛、皮膚角化、紅潮、光線過敏症、皮膚水疱、DLE様皮疹、爪異常、脱毛、皮膚浮腫［色素沈着、皮膚炎等の皮膚障害は手のひら、足裏等に発現しやすいとの報告がある］。
  • 7）過敏症：（5%以上）発疹、そう痒、（頻度不明）蕁麻疹、発赤［投与を中止する］。
  • 8）循環器：（頻度不明）動悸、胸痛、胸内苦悶感、心電図異常（ST上昇等）。
  • 9）その他：（5%以上）総蛋白低下、LDH上昇、発熱、血糖値上昇、糖尿、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下、（0.1～5%未満）頻尿、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清クロル上昇、血清クロル低下、血清カルシウム上昇、（頻度不明）血痰、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、無月経、関節痛、灼熱感、結膜充血、咳・痰、血清尿酸値上昇、女性型乳房、筋肉痛、CK上昇（CPK上昇）。
  • 頻度不明：テガフール・ウラシル配合剤又はレボホリナート・フルオロウラシル療法において認められた副作用のため、本療法においては頻度不明。

【使用上の注意】

ホリナート・テガフール・ウラシル療法はテガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、次記に注意する。

【警告】

• 1．ホリナート・テガフール・ウラシル療法は、テガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められているので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を有する医師のもとで、禁忌、慎重投与の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い実施する。
  • なお、本療法の開始にあたっては、両剤の添付文書を熟読のこと。
• 2．本療法において重篤な下痢が起こることがあり、その結果、致命的経過をたどることがあるので、患者の状態を十分観察し、激しい腹痛、下痢等の症状が現れた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。また、脱水症状が現れた場合には補液等の適切な処置を行う。
• 3．本療法において劇症肝炎等の重篤な肝障害、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、その結果、致命的経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、副作用の早期発見に努める。また、肝障害の前兆又は自覚症状と考えられる食欲不振を伴う倦怠感等の発現に十分に注意し、黄疸（眼球黄染）が現れた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。
• 4．本療法とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現する恐れがあるので、本療法との併用を行わない。

【禁忌】

• 1．重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある］。
• 2．下痢（水様便）のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし、致命的となることがある］。
• 3．重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある］。
• 4．本剤の成分に対し重篤な過敏症又はテガフール・ウラシル配合剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
• 5．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後7日以内の患者。
• 6．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

【慎重投与】

• 1．骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増強する恐れがある］。
• 2．肝障害又はその既往歴のある患者［肝障害が悪化する恐れがある］。
• 3．腎障害のある患者［副作用が強く現れる恐れがある］。
• 4．感染症を合併している患者［骨髄抑制により、感染症が悪化する恐れがある］。
• 5．心疾患又はその既往歴のある患者［症状が悪化する恐れがある］。
• 6．消化管潰瘍又は消化管出血のある患者［症状が悪化する恐れがある］。
• 7．耐糖能異常のある患者［耐糖能異常が悪化する恐れがある］。
• 8．水痘患者［致命的全身障害が現れる恐れがある］。
• 9．高齢者。
• 10．他の化学療法、放射線治療を受けている患者［下痢・骨髄抑制等の副作用が増強される恐れがある］。
• 11．前化学療法を受けていた患者［下痢・骨髄抑制等の副作用が増強される恐れがある］。

【重要な基本的注意】

• 1．重篤な下痢・重篤な腸炎等が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、脱水症状が現れた場合には補液等の適切な処置を行う。
• 2．劇症肝炎、重篤な骨髄抑制が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、定期的（少なくとも1クールに1回以上、特に投与開始から2クールは、各クール開始前及び当該クール中に1回以上）に臨床検査（肝機能検査、血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。
• 3．感染症の発現又は感染症悪化・出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意する。
• 4．小児に投与する場合には副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。
• 5．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮する。
• 6．テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中止後、本療法を施行する場合は少なくとも7日以上の間隔をあける。

【相互作用】

• 1．併用禁忌：テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤＜ティーエスワン＞［早期に重篤な血液障害や下痢・口内炎等の消化管障害等が発現する恐れがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しない（ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する）］。
• 2．併用注意：
  • 1）フェニトイン［フェニトイン中毒＜嘔気・嘔吐・眼振・運動障害等＞が発現することがあるので、必要に応じてフェニトインの血中濃度を測定し、フェニトインの用量調節を行い、注意して投与し、異常が認められた場合には本療法を中止するなど適切な処置を行う（テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する）］。
  • 2）ワルファリンカリウム［テガフールがワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意する（機序は不明である）］。
  • 3）他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射［消化管障害・血液障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う（副作用が相互に増強される）］。
  • 4）葉酸代謝拮抗剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等）［これらの薬剤の作用が減弱することがある（ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる）］。

【高齢者への投与】

高齢者では生理機能が低下していることが多く、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制が現れやすいので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

【妊婦・産婦・授乳婦等への投与】

• 1．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［テガフール・ウラシル配合剤を投与された婦人において奇形児を出産したとの報告があり、また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラットで胎仔骨格変異、胎仔化骨遅延等が認められている）がある］。
• 2．授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる［テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている］。

【小児等への投与】

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

【適用上の注意】

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

【その他の注意】

• 1．本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
• 2．フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
• 3．葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

【取扱い上の注意】

安定性試験：最終包装製品を用いたユーゼル錠の長期保存試験（25℃、相対湿度60%、3年）の結果、ホリナート錠25mg「タイホウ」は通常の市場流通下において3年間安定であることが確認された。

【保管上の注意】

遮光、気密容器。