メトアナ配合錠HD 添付文書情報

1錠中

アナグリプチン：100mg

メトホルミン塩酸塩：500mg

通常、成人には1回1錠（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）を1日2回朝夕に経口投与する。

【用法及び用量に関連する注意】

中等度腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73㎡以上60mL/min/1.73㎡未満）では、メトホルミンの血中濃度が上昇し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性があるため、次の点に注意すること［1）メトホルミン塩酸塩を少量より開始し、効果を観察しながら徐々に増量するなど、慎重に投与量を調節することが必要であるため、本剤投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用療法より適切であるか慎重に判断すること、2）本剤に含まれるアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の量、次に示すメトホルミン塩酸塩単剤の1日最高投与量の目安も考慮して、本剤の投与量を決めること：（参考）中等度の腎機能障害のある患者におけるメトホルミン塩酸塩単剤の1日最高投与量の目安；①45≦eGFR＜60mL/min/1.73㎡；1500mg、②30≦eGFR＜45mL/min/1.73㎡；750mg（メトホルミン塩酸塩単剤の承認用法は1日量を1日2～3回分割投与であるが、本剤（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）の承認用法は1回1錠を1日2回投与である）、3）投与中は、より頻回に腎機能（eGFR等）を確認するなど慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること］（eGFR：推算糸球体濾過量）。特に、eGFR30mL/min/1.73㎡以上45mL/min/1.73㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

2型糖尿病（ただし、アナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る）。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
• 2．本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
• 4．本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）については、原則として次の場合に使用を検討すること。・ 既にアナグリプチン100mg1日2回及びメトホルミン塩酸塩500mg1日2回を併用し状態が安定している場合に使用を検討すること。・ アナグリプチン100mg1日2回及びメトホルミン塩酸塩250mg1日2回の治療により効果不十分な場合に使用を検討すること。・ メトホルミン塩酸塩500mg1日2回の単剤治療により効果不十分な場合に使用を検討すること。
• 5．本剤投与中において、本剤の投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）乳酸アシドーシス（頻度不明）：乳酸アシドーシス（血中乳酸値上昇、乳酸/ピルビン酸比上昇、血液pH低下等を示す）は予後不良のことが多く、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。
  • 2）低血糖（1%未満）：低血糖があらわれることがある。DPP-4阻害剤とスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。
  • 3）腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 4）急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 5）類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
  • 6）肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいAST上昇、著しいALT上昇、著しいALP上昇、著しいγ-GTP上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
  • 7）横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］消化器：（1～5%未満）下痢、（1%未満）便秘、腹部不快感、消化不良、血中アミラーゼ上昇、（頻度不明）胃炎、腹部膨満、腹痛、悪心・嘔吐、腸炎、鼓腸、消化性潰瘍、胃食道逆流性疾患、食欲不振、胃腸障害［胃腸症状は乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。
  • ［2］過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒。
  • ［3］肝臓：（1%未満）ALT上昇、AST上昇、（頻度不明）γ-GTP上昇、肝機能異常。
  • ［4］腎臓：（頻度不明）BUN上昇、血中クレアチニン上昇、腎嚢胞。
  • ［5］代謝異常：（1%未満）乳酸上昇、血中尿酸上昇、（頻度不明）血中カリウム上昇、ケトーシス。
  • ［6］精神神経系：（頻度不明）めまい・ふらつき、眠気、味覚異常、頭重、頭痛。
  • ［7］血液：（頻度不明）貧血、白血球数増加、好酸球数増加、白血球数減少、血小板数減少。
  • ［8］その他：（頻度不明）便潜血陽性、鼻咽頭炎、浮腫、CK上昇、尿中血陽性、蜂巣炎、＊倦怠感、空腹感、動悸、脱力感、発汗、※ビタミンB12減少［※：長期使用によりビタミンB12の吸収不良があらわれることがある］、＊筋肉痛［＊：倦怠感、筋肉痛は、乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。

【警告】

• 1．メトホルミンにより重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと。
• 2．腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること。

【禁忌】

• 1．本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．次に示す患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・ 乳酸アシドーシスの既往のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・ 重度腎機能障害（eGFR30mL/min/1.73㎡未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・ 重度肝機能障害のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・ 心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。・ 脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・ 過度のアルコール摂取者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある］。
• 3．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。
• 4．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンによる血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
• 5．栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］。
• 6．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

【重要な基本的注意】

• 1．アナグリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。
• 2．メトホルミンにより、まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること。
  • （1）本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（eGFR等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に確認すること。
  • （2）脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること。
  • （3）本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
  • ・ 過度のアルコール摂取を避けること。・ 発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること。・ 乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること。
  • （4）ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）。
• 3．本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。
• 4．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
• 5．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を2～3カ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
• 6．本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。
• 7．本剤の有効成分であるアナグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有しており、アナグリプチンとGLP-1受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
• 8．本剤の有効成分であるメトホルミンとイメグリミンは作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤とイメグリミンを併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．感染症の患者：乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。
• 2．低血糖を起こすおそれのある次の状態。・ 不規則な食事摂取、食事摂取量不足。・ 激しい筋肉運動。。
• 3．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある。

【腎機能障害患者】

腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。

• 1）重度腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと。
• 2）中等度腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73㎡以上60mL/min/1.73㎡未満）：慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFR30mL/min/1.73㎡以上45mL/min/1.73㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
• 3）軽度腎機能障害のある患者。

【肝機能障害患者】

肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。

• 1）重度肝機能障害のある患者：投与しないこと。
• 2）軽度～中等度肝機能障害のある患者。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（アナグリプチンでは、動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されており、メトホルミンでは、動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されており、また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でアナグリプチン及びメトホルミンの乳汁中への移行が報告されている）。

【小児等】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

【高齢者】

腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること。・ 高齢者：腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること（メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する）。・ 高齢者：腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。・ 高齢者：腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること（血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがある）。

【相互作用】

アナグリプチンは主に腎臓から未変化体又は代謝物として排泄され、その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推定される。また、メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま、主にOCT2を介して尿中に排泄される。

• 1．併用禁忌：アルコール＜過度の摂取＞［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。
• 2．併用注意：
  • ［1］ヨード造影剤［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、ヨード造影剤を用いて検査を行う場合には、本剤の投与を一時的に中止すること（腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。
  • ［2］腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に減量・中止するなど適切な処置を行うこと（腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。
  • ［3］利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害剤等）［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。
  • ［4］糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤、インスリン製剤、イメグリミン等）［低血糖症状を発現するおそれがある（血糖降下作用が増強され、低血糖のリスクが増加するおそれがある）。特に、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強され、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。
  • ［5］血糖降下作用を増強する薬剤（β-遮断薬、サリチル酸製剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、フィブラート系薬剤、たん白同化ホルモン剤等）［血糖降下作用の増強によりさらに血糖が低下するおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。
  • ［6］血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、卵胞ホルモン、利尿剤、ピラジナミド、イソニアジド、ニコチン酸、フェノチアジン系薬剤等）［血糖降下作用の減弱により血糖が上昇するおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。
  • ［7］OCT2を阻害する薬剤、MATE1を阻害する薬剤、又はMATE2-Kを阻害する薬剤（シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ、イサブコナゾニウム、ピミテスピブ等）［メトホルミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて本剤を減量するなど慎重に投与すること（OCT2、MATE1、又はMATE2-Kを介したメトホルミンの腎排泄が阻害されると考えられている）］。
  • ［8］ジゴキシン［アナグリプチンとの併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので、適切な観察を行うこと（機序不明）］。
  • ［9］イメグリミン［消化器症状の発現に注意すること（特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。

【過量投与】

• 1．症状：過量投与時、メトホルミンにより乳酸アシドーシスが起こることがある。
• 2．処置：
  • 1）過量投与時、乳酸アシドーシスが認められた場合は、アシドーシスの補正（炭酸水素ナトリウム静注等）、輸液（強制利尿）、血液透析等の適切な処置を行う。
  • 2）血液透析治療中の末期腎不全患者に＊アナグリプチン400mgを単回経口投与し、投与後に血液透析を実施したとき、投与量の12.6%が透析液中に除去された（外国人データ）。＊）アナグリプチンの承認された用法及び用量は、通常、1回100mgを1日2回、最大投与量は1回200mgを1日2回である。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。
• 2．非臨床試験に基づく情報：雌雄ラットにアナグリプチン200、600、2000mg/kg/日（2000mg/kg/日群の雄は投与71週以降1000mg/kg/日に減量）を104週間反復経口投与したがん原性試験において、2000/1000mg/kg/日群の雄で肝臓血管肉腫の発生頻度が増加し、2000mg/kg/日群の雌（60例中1例）で同様の血管肉腫が認められた。また、アナグリプチン2000/1000mg/kg/日群の雄で膀胱移行上皮乳頭腫の発生頻度に増加傾向が認められた。ラットにアナグリプチン2000又は1000mg/kg/日を反復経口投与したときの曝露量（AUC）は、臨床での最大投与量（1回200mg、1日2回）の200倍以上又は140倍以上であった。なお、マウスを用いたアナグリプチンのがん原性試験では、腫瘍の発生頻度増加は認められなかった。

【取扱い上の注意】

本剤とオルメサルタン メドキソミル製剤等との一包化は避けること（一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある）。

【保管上の注意】

室温保存。