タバリス錠100mg 添付文書情報

通常、成人には、ホスタマチニブとして初回投与量100mgを1日2回、経口投与する。初回投与量を4週間以上投与しても目標とする血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は150mgを1日2回に増量する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減するが、最高投与量は1回150mgを1日2回とする。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．本剤の投与中は、血液学的検査、肝機能検査及び血圧測定を定期的に実施し、本剤の用量を調節すること。本剤は、血小板数及び症状に応じて、次を参考に適宜1段階ずつ増減する。
  • ［1］1日投与量300mg/日：150mgを1日2回＊。
  • ［2］1日投与量200mg/日：100mgを1日2回＊。
  • ［3］1日投与量150mg/日：150mgを1日1回。
  • ［4］1日投与量100mg/日※：100mgを1日1回。
    • ＊）1日2回投与では8時間を目安に間隔を空けて投与すること。※）100mg/日未満への減量が必要な場合は、投与を中止すること。
• 2．本剤は治療上必要最小限の用量で使用すること。
• 3．血小板数50000/μL以上を目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮すること。血小板数が250000/μL超に増加した場合には、減量又は休薬すること。
• 4．本剤を12週間投与しても臨床的に重要な出血を回避するのに十分なレベルまで血小板数が増加しない場合、本剤の投与中止を考慮すること。
• 5．本剤の投与により、下痢、高血圧、好中球減少及び肝機能障害が発現するおそれがある（これらの事象が発現した場合は、次の基準を参考に、本剤を減量、休薬又は中止すること）。
  • ［1］下痢：＊グレード3の下痢又は＊グレード4の下痢、次のいずれかに該当する場合等［①投与開始前と比較して1日7回以上の排便回数増加、②入院を要する下痢、③日常生活動作制限が必要となるほどの下痢が発現した場合］；本剤を休薬し、グレード1以下に下痢が改善した場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
  • ［2］高血圧：
    • ①．収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上に上昇した場合：必要に応じて降圧薬の投与等を行い、適切な降圧療法にもかかわらず、血圧をコントロールできない場合は、本剤を減量又は休薬し、休薬により血圧がコントロールされた場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
    • ②．収縮期血圧160mmHg以上又は拡張期血圧100mmHg以上に上昇した場合：降圧薬の投与等を行い、適切な降圧療法にもかかわらず、血圧をコントロールできない場合は、本剤を休薬し、休薬により血圧がコントロールされた場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
    • ③．収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に上昇した場合：本剤を休薬又は中止し、降圧薬の投与等を行い、休薬により血圧がコントロールされた場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
  • ［3］好中球減少：好中球数が1000/μL未満に減少した場合；好中球数を追加で測定し、1000/μL未満であった場合は、本剤を休薬し、休薬により好中球数が1500/μL超まで回復したら、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
  • ［4］肝機能障害：
    • ①．次のいずれかを満たし、悪心、嘔吐、腹痛等の症状が認められる場合［a.ASTが基準値上限の3倍以上5倍未満で悪心又はALTが基準値上限の3倍以上5倍未満で悪心、ASTが基準値上限の3倍以上5倍未満で嘔吐又はALTが基準値上限の3倍以上5倍未満で嘔吐、ASTが基準値上限の3倍以上5倍未満で腹痛又はALTが基準値上限の3倍以上5倍未満で腹痛、b.総ビリルビンが基準値上限の2倍超で悪心、総ビリルビンが基準値上限の2倍超で嘔吐、総ビリルビンが基準値上限の2倍超で腹痛］：本剤を休薬し、休薬によりAST、ALT及び総ビリルビンが基準値上限の1.5倍未満に回復した場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
    • ②．次のいずれかを満たし、症状が認められない場合［a.ASTが基準値上限の3倍以上5倍未満で症状が認められない又はALTが基準値上限の3倍以上5倍未満で症状が認められない、b.総ビリルビンが基準値上限の2倍超で症状が認められない］：AST又はALTの上昇が持続する場合は、本剤を減量又は休薬し、休薬によりAST、ALT及び総ビリルビンが基準値上限の1.5倍未満に回復した場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。
    • ③．次を満たす場合：ASTが基準値上限の5倍以上又はALTが基準値上限の5倍以上；本剤を休薬し、休薬によりAST、ALT及び総ビリルビンが基準値上限の1.5倍未満に回復した場合は、7.1項を参照して1日投与量を1段階下げて、本剤の投与を再開する。ASTが基準値上限の5倍以上で持続又はALTが基準値上限の5倍以上で持続する場合は、本剤を中止する。
    • ④．次のいずれも満たす場合：ASTが基準値上限の3倍以上・総ビリルビンが基準値上限の2倍超又はALTが基準値上限の3倍以上・総ビリルビンが基準値上限の2倍超；本剤を中止する。

＊）グレードはCTCAE ver5.0による。

慢性特発性血小板減少性紫斑病。

【効能又は効果に関連する注意】

次の場合で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること［1）他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合、2）血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合］。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）重度下痢（1.7%）：必要に応じて電解質や腎機能検査を行い、患者の状態により止瀉薬の投与、補液などの適切な処置を行うこと。
  • 2）高血圧：高血圧（21.2%）、高血圧クリーゼ（0.6%）があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与などの適切な処置を行うこと。
  • 3）好中球減少：好中球減少（5.6%）、発熱性好中球減少症（0.6%）があらわれることがある。
  • 4）感染症：肺炎（1.1%）等の感染症があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合は、抗菌剤の投与などの適切な処置を行うこと。
  • 5）肝機能障害（17.3%）：ALT上昇（8.4%）、AST上昇（5.6%）、ビリルビン上昇（2.2%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］神経系：（5～10%未満）浮動性めまい。
  • ［2］消化器：（10%以上）下痢（31.3%）、悪心、（5～10%未満）腹痛。
  • ［3］皮膚：（5%未満）発疹。
  • ［4］臨床検査：（5%未満）白血球減少。
  • ［5］その他：（5%未満）胸痛、疲労。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤は、血液疾患の治療に十分な経験を持つ医師のもとで使用すること。
• 2．血小板数が少なくとも50000/μL以上に安定するまで、2週間ごとに血液学的検査を実施し、安定した後は定期的に血液学的検査を実施すること（血小板数増加に伴い、血栓症又は血栓塞栓症のリスクが増加する可能性があることから、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと）。
• 3．本剤の投与により血圧上昇があらわれることがあるので、血圧が安定するまでは2週間ごとに血圧を測定し、安定した後は定期的に測定すること。
• 4．本剤の投与により好中球数減少があらわれることがあるので、2週間ごとに好中球数を測定し、安定した後は定期的に測定すること。
• 5．本剤の投与により肝機能障害があらわれることがあるので、2週間ごとにAST、ALT及びビリルビンなどの肝機能検査を実施し、安定した後は定期的に肝機能検査を実施すること。
• 6．本剤の投与により感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．血栓症又は血栓塞栓症の既往歴（動脈血栓塞栓症及び静脈血栓塞栓症など）や血栓症素因又は血栓塞栓症素因（第5因子ライデン変異、アンチトロンビン3欠損症など）を有する患者：血栓塞栓症があらわれるおそれがある（血栓症又は血栓塞栓症の既往歴や素因を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
• 2．B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎既往感染者（HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性）：患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行い、B型肝炎再燃の徴候に注意すること。

【肝機能障害患者】

• 1）重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には初回投与量の減量を考慮するとともに、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（非結合形R406の血中濃度が上昇するおそれがある）。

【生殖能を有する者】

生殖能を有する者：本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を徹底するように指導すること（ヒトの受胎能への影響に関するデータは得られていない。動物実験（雌ラット）において受胎率低下が報告されていることから、本剤は女性の受胎能に影響を及ぼす可能性がある）。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。海外の臨床試験において、妊娠した患者で死産/自然流産の報告がある。動物実験（ラット及びウサギ）において、臨床推奨用量を下回る曝露で胚死亡率増加・胎仔死亡率増加、胎仔低体重並びに胎仔骨格異常（胎仔骨格変異及び胎仔骨格奇形）及び胎仔内臓異常（胎仔内臓変異及び胎仔内臓奇形）が認められた。

【授乳婦】

授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されており、また、動物実験（ラット）において、乳汁を介した曝露に起因すると考えられる出生仔死亡率増加及び出生仔低体重が認められた）。

【小児等】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない（動物実験（ラット、マウス及び幼若ウサギ）において、活発に成長している骨への影響として、大腿骨頭軟骨形成異常、大腿骨近位成長板異形成及び大腿脛骨関節成長板異形成、並びに大腿骨骨髄細胞密度減少及び胸骨骨髄細胞密度減少が認められた）。

【高齢者】

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

【相互作用】

ホスタマチニブはP-糖蛋白質（P-gp）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）に対して阻害作用を有する。また、本剤の活性本体であるR406は主としてCYP3A4により代謝され、BCRPに対して阻害作用を有し、CYP3Aに対して弱い阻害作用を有する。

• 2．併用注意：
  • ［1］強いCYP3A阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等）［R406の血漿中濃度が上昇し本剤の副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じて本剤の減量を考慮すること（これらの薬剤の強いCYP3A阻害作用による）］。
  • ［2］強いCYP3A誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）［R406の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱する可能性があるので、本剤投与時はこれらの薬剤等を投与しないことが望ましい（これらの薬剤の強いCYP3A誘導作用による）］。
  • ［3］シンバスタチン［シンバスタチン及びシンバスタチン酸の血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてシンバスタチンの減量を考慮すること（ホスタマチニブ及びR406はBCRPの阻害作用を有し、R406はCYP3Aの弱い阻害作用を有する）］。
  • ［4］ジゴキシン［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてジゴキシンの減量を考慮すること（ホスタマチニブはP-gpの阻害作用を有する）］。
  • ［5］ロスバスタチン［ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてロスバスタチンの減量を考慮すること（ホスタマチニブ及びR406はBCRPの阻害作用を有する）］。

【臨床検査結果に及ぼす影響】

本剤はUGT1A1を阻害することから、本剤の投与により総ビリルビン及び非抱合（間接）ビリルビンの上昇が認められることがある。

【適用上の注意】

• 1．薬剤調製時の注意：PTPシートから取り出し一包化調剤することは避けること。
• 2．薬剤交付時の注意：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

【取扱い上の注意】

本剤は吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、アルミピロー開封後はPTPシートの状態で保存すること。

【保管上の注意】

室温保存。