メキニスト小児用ドライシロップ4.7mg 添付文書情報

〈固形腫瘍、低悪性度神経膠腫〉

ダブラフェニブとの併用において、通常、小児にはトラメチニブとして体重に合わせて次の用量を1日1回、空腹時に経口投与する。

• ［1］体重8kg以上9kg未満：0.3mg。
• ［2］体重9kg以上11kg未満：0.35mg。
• ［3］体重11kg以上12kg未満：0.4mg。
• ［4］体重12kg以上14kg未満：0.45mg。
• ［5］体重14kg以上18kg未満：0.55mg。
• ［6］体重18kg以上22kg未満：0.7mg。
• ［7］体重22kg以上26kg未満：0.85mg。
• ［8］体重26kg以上30kg未満：0.9mg。
• ［9］体重30kg以上34kg未満：1mg。
• ［10］体重34kg以上38kg未満：1.15mg。
• ［11］体重38kg以上42kg未満：1.25mg。
• ［12］体重42kg以上46kg未満：1.4mg。
• ［13］体重46kg以上51kg未満：1.6mg。
• ［14］体重51kg以上：2mg。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．食後に本剤を投与した場合、Cmax低下及びAUC低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。
• 2．本剤投与により副作用（発熱を除く）が発現した場合には、次記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、有棘細胞癌（皮膚扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、休薬、減量することなく治療を継続することができる。

［休薬、減量及び中止基準］

• ［1］NCI-CTCAE＊によるGrade判定が、忍容不能なGrade2又はGrade3：休薬、Grade1以下まで軽快後、1段階減量して投与を再開。
• ［2］NCI-CTCAE＊によるGrade判定が、Grade4：原則投与中止、治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には、Grade1以下まで軽快後、1段階減量して投与を再開。

＊）NCI-CTCAE v4.0によりGradeを判定。

［用量調節の目安（小児）］

• ［1］体重8kg以上9kg未満：
  • ①．通常投与量：0.3mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.25mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.15mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［2］体重9kg以上11kg未満：
  • ①．通常投与量：0.35mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.25mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.2mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［3］体重11kg以上12kg未満：
  • ①．通常投与量：0.4mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.3mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.2mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［4］体重12kg以上14kg未満：
  • ①．通常投与量：0.45mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.35mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.25mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［5］体重14kg以上18kg未満：
  • ①．通常投与量：0.55mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.4mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.3mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［6］体重18kg以上22kg未満：
  • ①．通常投与量：0.7mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.55mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.35mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［7］体重22kg以上26kg未満：
  • ①．通常投与量：0.85mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.65mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.45mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［8］体重26kg以上30kg未満：
  • ①．通常投与量：0.9mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.7mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.45mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［9］体重30kg以上34kg未満：
  • ①．通常投与量：1mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.75mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.5mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［10］体重34kg以上38kg未満：
  • ①．通常投与量：1.15mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.85mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.6mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［11］体重38kg以上42kg未満：
  • ①．通常投与量：1.25mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：0.95mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.65mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［12］体重42kg以上46kg未満：
  • ①．通常投与量：1.4mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：1.05mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.7mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［13］体重46kg以上51kg未満：
  • ①．通常投与量：1.6mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：1.2mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：0.8mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
• ［14］体重51kg以上：
  • ①．通常投与量：2mg（1日1回）。
  • ②．1段階減量：1.5mg（1日1回）。
  • ③．2段階減量：1mg（1日1回）。
  • ④．3段階減量：投与中止。
  • 適切な処置により副作用が管理できた場合には、減量時と逆の段階を経て増量可。

• 38）0℃以上の発熱が認められた場合には、本剤を休薬すること（発熱の回復後、24時間以上発熱がない場合には、休薬前と同一の用量で投与を再開すること）、38.0℃未満の発熱又は悪寒、戦慄、寝汗、インフルエンザ様症状等の発熱の初期症状の再発が認められた時点で本剤の休薬を検討すること（必要に応じて、7.2項の用量調節の目安を参考に、本剤を減量すること（本剤を休薬しても4週間以内に発熱がGrade1以下又はベースラインに軽快しない場合は、本剤の投与を中止すること））。

• 5．8kg未満の小児患者における有効性及び安全性は確立していない。
• 6．錠と小児用ドライシロップの生物学的同等性は示されていない（錠と小児用ドライシロップの切替えを行う場合は、患者の状態をより慎重に観察すること）。

• ［1］標準的な治療が困難なBRAF遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍＜結腸・直腸癌を除く＞。
• ［2］BRAF遺伝子変異を有する低悪性度神経膠腫。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．〈効能共通〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：https：//www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html。
• 5．〈固形腫瘍〉組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。
• 6．〈固形腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。
• 7．〈固形腫瘍〉1歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。
• 8．〈固形腫瘍〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
• 10．〈低悪性度神経膠腫〉臨床試験に組み入れられた患者の年齢、病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。
• 11．〈低悪性度神経膠腫〉1歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。
• 12．〈低悪性度神経膠腫〉切除後に疾患進行した又は切除が困難な患者を対象とすること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）心障害：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉心障害：心不全（0.1%）、左室機能不全（0.2%）、駆出率減少（5.8%）等の重篤な心障害があらわれることがある。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉心障害：心不全（0.5%）、左室機能不全（1.4%）、駆出率減少（4.7%）等の重篤な心障害があらわれることがある。
  • 2）肝機能障害：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉肝機能障害：ALT上昇（11.2%）、AST上昇（11.2%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉肝機能障害：ALT上昇（4.3%）、AST上昇（5.2%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
  • 3）間質性肺疾患：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉間質性肺疾患（0.1%）。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉間質性肺疾患（0.5%）。
  • 4）横紋筋融解症：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉横紋筋融解症（0.4%）。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉横紋筋融解症（頻度不明）。
  • 5）静脈血栓塞栓症：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉静脈血栓塞栓症（0.3%）。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉静脈血栓塞栓症（頻度不明）。
  • 6）脳血管障害：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉脳血管障害：脳出血（0.1%）、脳卒中（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉脳血管障害：脳出血（頻度不明）、脳卒中（頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。
  • 7）好中球減少症、白血球減少症：
    • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉好中球減少症（8.0%）、白血球減少症（3.3%）。
    • ［2］〈本剤単独投与時〉好中球減少症（1.4%）、白血球減少症（頻度不明）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］〈ダブラフェニブとの併用時〉
    • ①．〈ダブラフェニブとの併用時〉感染症：（1%～10%未満）毛包炎、膿疱性皮疹、爪囲炎、（1%未満）蜂巣炎、尿路感染、上咽頭炎。
    • ②．〈ダブラフェニブとの併用時〉血液：（1%～10%未満）貧血、血小板減少症。
    • ③．〈ダブラフェニブとの併用時〉代謝：（1%～10%未満）食欲減退、脱水、低ナトリウム血症、低リン血症、高血糖。
    • ④．〈ダブラフェニブとの併用時〉神経系：（10%以上）頭痛、（1%～10%未満）浮動性めまい、末梢性ニューロパチー。
    • ⑤．〈ダブラフェニブとの併用時〉眼：（1%～10%未満）霧視、ぶどう膜炎、視力障害、（1%未満）網膜色素上皮剥離、眼窩周囲浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞。
    • ⑥．〈ダブラフェニブとの併用時〉心・血管：（1%～10%未満）高血圧、低血圧、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（1%未満）リンパ浮腫、徐脈、QT間隔延長/QTc間隔延長、房室ブロック、（頻度不明）心拍数減少。
    • ⑦．〈ダブラフェニブとの併用時〉呼吸器：（1%～10%未満）咳嗽、呼吸困難。
    • ⑧．〈ダブラフェニブとの併用時〉消化器：（10%以上）悪心、下痢、嘔吐、（1%～10%未満）便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（1%未満）膵炎。
    • ⑨．〈ダブラフェニブとの併用時〉肝胆道系：（1%～10%未満）ALP増加、γ-GTP増加。
    • ⑩．〈ダブラフェニブとの併用時〉皮膚：（10%以上）発疹、皮膚乾燥、（1%～10%未満）皮膚そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、日光角化症、寝汗、皮膚過角化、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚病変、多汗症、脂肪織炎、皮膚亀裂、光線過敏症、（頻度不明）急性熱性好中球性皮膚症（Sweet症候群）。
    • ⑪．〈ダブラフェニブとの併用時〉筋骨格系：（10%以上）関節痛、筋肉痛、（1%～10%未満）四肢痛、筋痙縮、血中CK増加。
    • ⑫．〈ダブラフェニブとの併用時〉腎：（1%未満）腎炎、腎不全、尿細管間質性腎炎、急性腎障害。
    • ⑬．〈ダブラフェニブとの併用時〉全身：（10%以上）発熱（49.6%）、疲労、悪寒、（1%～10%未満）無力症、末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、粘膜炎症、体重増加、（1%未満）顔面浮腫。
    • ⑭．〈ダブラフェニブとの併用時〉その他：（1%～10%未満）脂漏性角化症、（1%未満）乳頭腫、皮膚有棘細胞癌、アクロコルドン、新規の原発性悪性黒色腫、ケラトアカントーマ、ボーエン病、過敏症。
  • ［2］〈本剤単独投与時〉
    • ①．〈本剤単独投与時〉感染症：（1%～10%未満）毛包炎、爪囲炎、膿疱性皮疹、（頻度不明）蜂巣炎。
    • ②．〈本剤単独投与時〉血液：（1%～10%未満）貧血。
    • ③．〈本剤単独投与時〉代謝：（1%未満）脱水。
    • ④．〈本剤単独投与時〉神経系：（1%～10%未満）末梢性ニューロパチー。
    • ⑤．〈本剤単独投与時〉眼：（1%～10%未満）眼窩周囲浮腫、霧視、（1%未満）視力障害、視神経乳頭浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下、（頻度不明）網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離。
    • ⑥．〈本剤単独投与時〉心・血管：（1%～10%未満）高血圧、リンパ浮腫、出血（鼻出血、歯肉出血等）、（1%未満）徐脈、（頻度不明）心拍数減少、QT間隔延長/QTc間隔延長、房室ブロック。
    • ⑦．〈本剤単独投与時〉呼吸器：（1%～10%未満）咳嗽、呼吸困難。
    • ⑧．〈本剤単独投与時〉消化器：（10%以上）下痢（33%）、悪心、（1%～10%未満）嘔吐、便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎、（頻度不明）膵炎。
    • ⑨．〈本剤単独投与時〉肝胆道系：（1%～10%未満）ALP増加。
    • ⑩．〈本剤単独投与時〉皮膚：（10%以上）発疹（56%）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、脱毛症、（1%～10%未満）皮膚そう痒症、紅斑、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚亀裂、ひび・あかぎれ。
    • ⑪．〈本剤単独投与時〉筋骨格系：（1%～10%未満）血中CK増加。
    • ⑫．〈本剤単独投与時〉全身：（10%以上）疲労、末梢性浮腫、（1%～10%未満）発熱、顔面浮腫、粘膜炎症、無力症。
    • ⑬．〈本剤単独投与時〉その他：（1%未満）過敏症。

ダブラフェニブとの併用時の副作用頻度は、臨床試験（MEK115306試験、MEK116513試験、F2301試験、E2201試験、X2201試験及びG2201試験）に基づき記載した。本剤単独投与時の副作用頻度は、海外臨床試験（MEK114267試験）に基づき記載した。

【警告】

• 1．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察すること。
• 2．網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離、網膜剥離等の重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
• 3．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。
• 4．発熱が高頻度に認められ、重度脱水、低血圧を伴う例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行い、感染症等の有無を評価すること（解熱剤で効果が不十分な場合には、経口ステロイド剤の投与を検討すること）。
• 5．横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、CK上昇（CPK上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること。
• 6．好中球減少症、白血球減少症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。

【肝機能障害患者】

• 1）中等度以上の肝機能障害患者：本剤の曝露量が増加する可能性がある。

【生殖能を有する者】

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後16週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること）、動物実験では、ラットにおいて母動物体重増加量低値、着床後死亡率高値傾向又は胎仔体重低値が0.094/0.031mg/kg/日（初回/2回目以降の投与量；臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎仔体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が0.077/0.0385mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.1倍）以上の群で認められている。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトの乳汁中への移行は不明である）。

【小児等】

低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

【高齢者】

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：
  • 1）患者又は保護者等に対して具体的な調製方法、投与時の注意点等を指導すること。
• 2．薬剤調製時の注意：
  • 1）容器のラベルに記載されている目印まで水を入れた後、静かに転倒混和してシロップ剤を調製する（なお、調製後のシロップ剤はトラメチニブとして0.05mg/mLの溶液となる）。
  • 2）調製後のシロップ剤は、25℃以下で遮光保存し、凍結させないこと。調製後のシロップ剤は、使用の都度密栓し、調製日から35日以内に使用する（調製から35日を経過した場合は、シロップ剤を廃棄する）。

【その他の注意】

• 2．非臨床試験に基づく情報：
  • 1）ラットの0.016mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）以上の群で卵胞嚢胞増加及び黄体数減少がみられたことから、受胎能に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。
  • 2）マウスの0.25mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約3倍）以上の群で心臓の病理組織学的変化を伴わない左室機能低下並びに心拍数低値及び心重量低値、ラットの1mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.5～0.8倍）群で血清リン高値を伴う心筋鉱質沈着及び心筋壊死がみられた。
  • 3）In vitro3T3 NRU光毒性試験において、本剤は光毒性を有する可能性が示唆された。
  • 4）幼若ラットの0.0125mg/kg/日/0.08mg/kg/日（生後7～21日の投与量/生後22～45日の投与量）（成人の臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群で成長への影響・発達への影響（体重減少、骨長短縮、腟開口遅延）、骨への影響（大腿骨一次海綿骨壊死等）等がみられた。

【保管上の注意】

2～8℃で保存。