エピビル錠150 添付文書情報

通常、成人には他の抗HIV薬と併用して、ラミブジンとして1日量300mgを1日1回又は2回（150mg×2）に分けて経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．本剤と他の抗HIV薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗HIV薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。
• 2．本剤は単独投与しないこと。また、HIVは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、他の抗HIV薬と併用すること。
• 3．本剤の薬剤耐性プロファイル等のウイルス学的特性はエムトリシタビンと類似しているので、本剤とエムトリシタビンを含む製剤を併用しないこと。また、エムトリシタビンを含む抗HIV療法においてウイルス学的効果が得られず、HIV-1逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異が認められた場合、エムトリシタビンを本剤に変更するのみで効果の改善は期待できない。
• 4．腎機能低下したHIV感染症患者にラミブジンを300mg単回経口投与した時、クレアチニンクリアランス（Ccr）の低下につれてAUC増加及び最高血中濃度増加し、半減期延長し、見かけの全身クリアランスが減少した。患者の腎機能に対応する本剤の減量の標準的目安を次に示す（外国人データ）。

［患者の腎機能に対応する用法用量の目安］

• ［1］Ccr≧50mL/分：ラミブジンの推奨用量300mgを1日1回又は2回（150mg×2）。
• ［2］Ccr30～49mL/分：ラミブジンの推奨用量150mgを1日1回。
• ［3］Ccr15～29mL/分：ラミブジンの推奨用量初回150mg、その後100mgを1日1回。
• ［4］Ccr5～14mL/分：ラミブジンの推奨用量初回150mg、その後50mgを1日1回。
• ［5］Ccr＜5mL/分：ラミブジンの推奨用量初回50mg、その後25mgを1日1回。

ただし、透析患者に対するラミブジンの用法用量は算出されていない。

次記疾患における他の抗HIV薬との併用療法：HIV感染症。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．無症候性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に関する治療開始については、CD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のCD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。

次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）重篤な血液障害：赤芽球癆（0.03%）、汎血球減少（0.6%）、貧血（6.1%）、白血球減少（2.2%）、好中球減少（0.8%）、血小板減少（1.2%）。
  • 2）膵炎（0.3%）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと。
  • 3）乳酸アシドーシス（0.5%）、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（0.3%）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。本剤を含むNRTIの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている。
  • 4）横紋筋融解症（0.1%）。
  • 5）ニューロパシー（0.8%）、錯乱（頻度不明）、痙攣（0.1%）。
  • 6）心不全（0.1%）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］血液：（1%未満）リンパ節症、平均赤血球容積増加（MCV増加）、リンパ球減少。
  • ［2］消化器：（1%～14%未満）下痢、嘔気、腹痛、（1%未満）胃炎、消化不良、鼓腸放屁、嘔吐、食欲不振、（頻度不明）痔核、腹部痙直。
  • ［3］全身症状：（1%～14%未満）体脂肪再分布/体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、（1%未満）倦怠感、発熱、頭痛、疼痛、体重減少、疲労、無力症、（頻度不明）体温調節障害。
  • ［4］肝臓：（1%～14%未満）肝機能検査値異常（AST上昇、ALT上昇等）。
  • ［5］腎臓：（1%未満）血清クレアチニン上昇。
  • ［6］筋骨格：（1%未満）関節痛、筋肉痛、筋痙直、（頻度不明）骨痛。
  • ［7］精神神経系：（1%～14%未満）末梢神経障害、（1%未満）めまい、睡眠障害、うつ病、不安感、（頻度不明）感情障害、錯感覚。
  • ［8］代謝・内分泌系：（1%～14%未満）血中尿酸上昇、高乳酸塩血症、（1%未満）アミラーゼ上昇、（頻度不明）脱水（脱水症）。
  • ［9］循環器：（頻度不明）心筋症。
  • ［10］呼吸器：（1%未満）咳、肺炎、呼吸困難、咽頭痛、気管支炎、（頻度不明）鼻炎、副鼻腔炎、耳管炎、呼吸障害、上気道炎。
  • ［11］過敏症：（頻度不明）アレルギー反応。
  • ［12］皮膚：（1%～14%未満）発疹（皮膚炎、湿疹、皮疹を含む）、（1%未満）脱毛、皮膚そう痒、発汗、ざ瘡・毛嚢炎。
  • ［13］その他：（1%～14%未満）トリグリセリド上昇・血清コレステロール上昇、（1%未満）CK上昇、敗血症、血糖値上昇、（頻度不明）重炭酸塩上昇、重炭酸塩低下、血糖値低下、総蛋白上昇、総蛋白低下。

発現頻度には使用成績調査の結果を含む。

【警告】

• 1．膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと（これらの患者で膵炎を疑わせる重度腹痛、悪心・嘔吐等又は血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止すること）。
• 2．B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性B型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること。

【禁忌】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・ 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
• 2．重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。
• 3．本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
• 4．膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．B型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性B型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある。

【腎機能障害患者】

• 1）腎機能障害（Ccrが50mL/min未満）を有する患者：Ccrを測定し、減量するか又は投与間隔を延長すること（高い血中濃度が持続するおそれがある）。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている）。ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

【授乳婦】

授乳を避けさせること。経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2μg/mL）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6～3.3であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は18～28ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

【小児等】

小児等を対象とした本剤と他の抗HIV薬との併用投与の安全性及び有効性を指標とした臨床試験は実施していない。膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。

【高齢者】

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあり、本剤は、主として未変化体として腎から排泄される）。

【相互作用】

• 2．併用注意：
  • ［1］スルファメトキサゾール・トリメトプリム［本剤のAUCが43%増加し、本剤の全身クリアランスが30%・腎クリアランスが35%減少したとの報告がある（腎臓における排泄がトリメトプリムと競合すると考えられている）］。
  • ［2］ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして3.2g、10.2g、13.4g）とラミブジンの併用により、ラミブジンのAUCが減少＜それぞれ18%・36%・42%減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。

【過量投与】

• 1．処置：過量投与時、ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン300mg投与時に、投与約2時間後から4時間血液透析したとき、AUC0-infが約24%低下することが報告されている）。

【その他の注意】

• 2．非臨床試験に基づく情報：遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。

【保管上の注意】

室温保存。