ラバミコム配合錠「アメル」 添付文書情報

1錠中

ラミブジン：300mg

アバカビル硫酸塩：702mg（アバカビルとして：600mg）

通常、成人には1回1錠（ラミブジンとして300mg及びアバカビルとして600mg）を1日1回経口投与する。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．本剤と他の抗HIV薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗HIV薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。
• 2．本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン含有製剤又はアバカビル含有製剤を併用投与しないこと。
• 3．HIVは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗HIV薬と併用すること。
• 4．ラミブジンの薬剤耐性プロファイル等のウイルス学的特性はエムトリシタビンと類似しているので、本剤とエムトリシタビンを含む製剤を併用しないこと。また、エムトリシタビンを含む抗HIV療法においてウイルス学的効果が得られず、HIV-1逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異が認められた場合、エムトリシタビンを本剤に変更するのみで効果の改善は期待できない。

HIV感染症。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．無症候性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に関する治療開始については、CD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のCD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。
• 2．本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、次のラミブジン又はアバカビルの用量調節が必要な患者には個別のラミブジン製剤（エピビル錠）又はアバカビル製剤（ザイアジェン錠）を用いること［1）腎機能障害＜クレアチニンクリアランス＜Ccr＞が30mL/min未満＞を有する患者、4）体重40kg未満の患者、5）アバカビル又はラミブジンのいずれかによる副作用が疑われ本剤の投与を中止した患者］。
• 3．本剤のHIV-2感染症患者に対する有効性・安全性は確認されていない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）過敏症（頻度不明）：アバカビルの投与により発熱又は皮疹を伴う多臓器過敏症及び全身性過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、次に示すような徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと［1）皮膚：＊皮疹（通常、＊斑状丘疹性皮疹又は＊じん麻疹）、多形紅斑、2）消化器：＊嘔気、＊嘔吐、＊下痢、＊腹痛、口腔潰瘍、3）呼吸器：＊呼吸困難、＊咳、咽頭痛、急性呼吸促迫症候群、呼吸不全、4）精神神経系：＊頭痛、感覚異常、5）血液：リンパ球減少、6）肝臓：＊肝機能検査値異常（＊AST上昇、＊ALT上昇等）、肝不全、7）筋骨格：＊筋痛、筋変性（横紋筋融解、筋萎縮等）、関節痛、CK上昇、8）泌尿器：クレアチニン上昇、腎不全、9）眼：結膜炎、10）その他：＊発熱、＊嗜眠、＊倦怠感、＊疲労感、浮腫、リンパ節腫脹、血圧低下、粘膜障害、アナフィラキシー］。＊）アバカビルによる過敏症発現患者のうち10%以上にみられた症状。
  • 2）重篤な血液障害（頻度不明）：赤芽球癆、汎血球減少、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少。
  • 3）膵炎（頻度不明）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと。
  • 4）乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。ラミブジン及びアバカビルを含むNRTIの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている。
  • 5）横紋筋融解症（頻度不明）。
  • 6）ニューロパシー、錯乱、痙攣（頻度不明）。
  • 7）心不全（頻度不明）。
  • 8）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］血液：（頻度不明）リンパ節症、平均赤血球容積増加（MCV増加）、リンパ球減少。
  • ［2］消化器：（1%～17%未満）嘔気、（1%未満）下痢、腹痛、嘔吐、胃炎、食欲不振、（頻度不明）痔核、腹部痙直、消化不良、鼓腸放屁。
  • ［3］全身症状：（1%未満）倦怠感、発熱、頭痛、体脂肪再分布/体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、無力症、（頻度不明）体温調節障害、疼痛、体重減少、疲労、疲労感。
  • ［4］肝臓：（1%～17%未満）肝機能検査値異常（AST上昇、ALT上昇等）。
  • ［5］腎臓：（1%未満）血清クレアチニン上昇。
  • ［6］筋骨格：（1%未満）筋肉痛、（頻度不明）関節痛、筋痙直、骨痛。
  • ［7］精神神経系：（1%未満）めまい、睡眠障害、うつ病、（頻度不明）感情障害、不安感、末梢神経障害、嗜眠、錯感覚。
  • ［8］代謝・内分泌系：（1%～17%未満）血中尿酸上昇、（頻度不明）脱水（脱水症）、高乳酸塩血症、アミラーゼ上昇。
  • ［9］循環器：（頻度不明）心筋症。
  • ［10］呼吸器：（1%未満）咳、呼吸困難、（頻度不明）肺炎、咽頭痛、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、耳管炎、呼吸障害、上気道炎。
  • ［11］過敏症：（頻度不明）アレルギー反応。
  • ［12］皮膚：（1%～17%未満）発疹（皮膚炎、湿疹、皮疹を含む）、（1%未満）皮膚そう痒、（頻度不明）脱毛、発汗、ざ瘡・毛嚢炎。
  • ［13］その他：（1%～17%未満）トリグリセリド上昇・血清コレステロール上昇、（1%未満）CK上昇、血糖値上昇、（頻度不明）重炭酸塩上昇、重炭酸塩低下、血糖値低下、総蛋白上昇、総蛋白低下、敗血症。

発現頻度には使用成績調査の結果を含む。

【警告】

• 1．過敏症：
  • 1）海外の臨床試験において、アバカビル投与患者の約5%に過敏症の発現を認めており、まれに致死的となることが示されているので、アバカビルによる過敏症は、通常、アバカビル含有製剤による治療開始6週以内（中央値11日）に発現するが、その後も継続して観察を十分に行うこと。
  • 2）アバカビルによる過敏症では皮疹、発熱、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）、疲労感、倦怠感、呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等の症状が多臓器及び全身に発現するので、このような症状が発現した場合は、直ちに担当医に報告させ、アバカビルによる過敏症が疑われたときは本剤の投与を直ちに中止すること。
  • 3）アバカビルによる過敏症が発現した場合には、決してアバカビル含有製剤を再投与しないこと（本製剤の過敏症発現後の再投与により数時間以内にさらに重篤な症状が発現し、重篤な血圧低下が発現する可能性及び死に至る可能性がある）。
  • 4）呼吸器疾患（肺炎、気管支炎、咽頭炎）、インフルエンザ様症候群、胃腸炎、又は併用薬による副作用と考えられる症状が発現した場合あるいは胸部X線像異常（主に浸潤影を呈し、限局する場合もある）が認められた場合でも、アバカビルによる過敏症の可能性を考慮し、過敏症が否定できない場合は本剤の投与を直ちに中止し、決して再投与しないこと。
  • 5）患者に過敏症について必ず説明し、過敏症を注意するカードを常に携帯するよう指示すること。また、過敏症を発現した患者には、アバカビル含有製剤を二度と服用しないよう十分指導すること。
• 2．B型慢性肝炎を合併している患者では、ラミブジンの投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性B型慢性肝炎の場合、ラミブジンの投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．重度肝障害患者。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤はHIV感染症治療の経験を有する医師が投与を行うこと。
• 2．本剤の再投与を考慮する際は、次のことに注意すること。・ アバカビルによる過敏症に関連する症状は、アバカビルによる過敏症後の再投与により初回より重篤な再発が認められ、重篤な血圧低下をきたし死に至る可能性があるので、アバカビルによる過敏症が疑われた患者には、決して再投与しないこと。・ アバカビル含有製剤を中止した理由を再度検討し、アバカビルと過敏症との関連性が否定できない場合は再投与しないこと。・ 投与中止前に過敏症の主な症状（皮疹、発熱、胃腸症状等）の1つのみが発現していた患者には、本剤の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、必要に応じて入院のもとで投与を行うこと。・ 過敏症の症状又は徴候が認められていなかった患者に対しても、直ちに医療施設に連絡できることを確認した上で投与を行うこと。
• 3．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・ 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・ アバカビルの投与後過敏症が発現し、まれに致死的となることが報告されているので、過敏症を注意するカードに記載されている徴候又は症状である発熱、皮疹、疲労感、倦怠感、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）及び呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等が発現した場合は、直ちに担当医に報告し、本剤の服用を中止すべきか否か指示を受けること。また、過敏症を注意するカードは常に携帯すること。・ アバカビル含有製剤の再投与により重症又は致死的な過敏症が数時間以内に発現する可能性があり、したがって、本剤の服用を中断した後に再びアバカビル含有製剤を服用する際には、必ず担当医に相談する（担当医又は医療施設を変わる場合には本剤の服用歴がある旨を新しい担当医に伝える）。・ 本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン含有製剤又はアバカビル含有製剤をさらに追加して服用しないこと。
• 4．本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。
• 5．膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。
• 6．重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、心不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）：膵炎を再発又は発症する可能性があるので、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。
• 2．B型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性B型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある。

【腎機能障害患者】

• 1）腎機能障害＜Ccrが30mL/min未満＞を有する患者：ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。
• 2）腎機能障害＜Ccrが30～49mL/min＞を有する患者：より頻回に血液検査等を行うなど、慎重に患者の状態を観察し、ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のラミブジン製剤又はアバカビル製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること（ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある）。

【肝機能障害患者】

• 1）重度肝障害患者：投与しないこと（アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある）。
• 2）軽度肝障害又は中等度肝障害患者：アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験においてラミブジン及びアバカビルに関して次のことが報告されている。

• 1）ラミブジン：ラミブジンはヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている。
• 2）アバカビル：動物において、アバカビル又はその代謝物は胎盤を通過することが示されており、また、動物（ラットのみ）において、アバカビルの500mg/kg/日又はそれ以上の投与量（ヒト全身曝露量（AUC）の32～35倍）で、胚に対する毒性又は胎仔に対する毒性（胎仔浮腫、胎仔変異及び胎仔奇形、吸収胚、胎仔体重減少、胎仔死産増加）が認められたとの報告がある。
• 3）ラミブジン/アバカビル共通：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

【授乳婦】

授乳を避けさせること（一般に、HIVの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳すべきでない）。

• 1）ラミブジン：経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2μg/mL）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6～3.3であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中ラミブジン濃度は18～28ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。
• 2）アバカビル：アバカビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.9であることが報告されている（外国人データ）。

【小児等】

ラミブジン又はアバカビルの用量調節が必要である12歳未満の小児患者には、個別のラミブジン製剤（エピビル錠）又はアバカビル製剤（ザイアジェン錠）を用いること。

【高齢者】

患者の肝、腎、及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分考慮し慎重に投与すること。

【相互作用】

• 2．併用注意：
  • ［1］スルファメトキサゾール・トリメトプリム［ラミブジンのAUCが43%増加し、ラミブジンの全身クリアランスが30%・腎クリアランスが35%減少したとの報告がある（腎臓における排泄がラミブジンとトリメトプリムで競合すると考えられている）］。
  • ［2］ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして3.2g、10.2g、13.4g）とラミブジンの併用により、ラミブジンのAUCが減少＜それぞれ18%・36%・42%減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。
  • ［3］アルコール（飲酒）［アバカビルの代謝はエタノールによる影響を受ける；アバカビルのAUCが約41%増加したが、エタノールの代謝は影響を受けなかったとの報告がある（アルコールデヒドロゲナーゼの代謝基質として競合すると考えられている）］。
  • ［4］メサドン塩酸塩［メサドンのクリアランスが22%増加したことから、併用する際にはメサドン塩酸塩の増量が必要となる場合があると考えられ、なお、アバカビルの血中動態は臨床的意義のある影響を受けなかった（Cmaxが35%減少しtmaxが1時間延長したが、AUCは変化しなかった）（機序不明）］。
  • ［5］リオシグアト［本剤とリオシグアトの併用により、リオシグアトのAUCが増加するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（アバカビルのCYP1A1阻害作用によりリオシグアトの代謝が阻害される）］。

【過量投与】

• 1．処置：過量投与時、ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン300mg投与時に、投与約2時間後から4時間血液透析したとき、AUC0-infが約24%低下することが報告されている）。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：
  • 1）海外で実施されたプロスペクティブ試験（1956例）において、アバカビルの投与開始前にHLA-B＊5701のスクリーニングを実施しない群と、スクリーニングを実施しHLA-B＊5701保有者を除外した群における臨床症状から疑われる過敏症の発現頻度が、それぞれ7.8%（66/847）、3.4%（27/803）、皮膚パッチテストにより確認された過敏症の発現頻度が、それぞれ2.7%（23/842）、0.0%（0/802）であり、HLA-B＊5701のスクリーニングの実施により過敏症の発現頻度が統計学的に有意に低下する（p＜0.0001）ことが示され、また、本試験結果ではHLA-B＊5701をスクリーニングしない群において臨床症状から過敏症が疑われた66例中30例、皮膚パッチテストにて確認された過敏症症例23例全例がHLA-B＊5701を保有していた。日本人における過敏症とHLA-B＊5701保有の関連性については不明であり、HLA-B＊5701の保有率は白人では5～8%、日本人では0.1%との報告がある。
  • 2）抗HIV薬の多剤併用療法を受けている患者を対象に心筋梗塞の発現頻度を調査したプロスペクティブ観察疫学研究において、アバカビルの使用開始から6ヵ月以内の患者で心筋梗塞のリスクが増加するとの報告があるが、臨床試験の統合解析を実施した結果、対照群と比較してアバカビル投与群の過度な心筋梗塞のリスクは認められなかった。アバカビルと心筋梗塞の関連については、現在のところ結論は出ていない。予防措置として、アバカビルを含む抗HIV療法を開始する場合には、冠動脈性心疾患の潜在的リスクを考慮し、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙等の改善可能なすべてのリスク因子を最小化させるための措置をとること。
• 2．非臨床試験に基づく情報：
  • 1）ラミブジン：遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告があり、また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある（ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した）。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。
  • 2）アバカビル：
    • （1）アバカビル：細菌を用いた試験では変異原性を認めなかったが、ヒトリンパ球を用いたin vitro染色体異常試験陽性、マウスリンフォーマ試験陽性及びin vivo小核試験陽性を認め、これらの結果は、in vivo及びin vitroにおいて、本剤の高濃度を用いた場合に弱い染色体異常誘発作用を有することを示している。
    • （2）アバカビル：マウス及びラットにおける長期がん原性試験において、包皮腺悪性腫瘍、陰核腺悪性腫瘍、肝臓悪性腫瘍、膀胱悪性腫瘍、リンパ節悪性腫瘍、皮下組織悪性腫瘍等の悪性腫瘍がみられたとの報告がある（ヒト全身曝露量（AUC）の24～32倍。ただし包皮腺（ヒトにおいて該当する器官は存在しない）の腫瘍については6倍）ので、ヒトに対する潜在的危険性と治療上の有益性を十分に検討すること。
    • （3）アバカビル：アバカビルを2年間投与したマウス及びラットにおいて、軽度心筋変性が認められた（ヒト全身曝露量（AUC）の7～24倍の用量）。

【保管上の注意】

室温保存。