ハイキュービア10%皮下注セット5g/50mL 添付文書情報

人免疫グロブリン注射液（1バイアル中）

人免疫グロブリンG：5g

ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液（1バイアル中）

ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）：400単位

ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）を皮下投与した後、約10分以内に同じ部位へ人免疫グロブリンGを皮下投与する。人免疫グロブリンG及びボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）の投与は、次の用量の1/3又は1/4から開始し、漸増する。また、投与間隔は投与量に併せて延長する。・ 通常、人免疫グロブリンGとして150～600mg（1.5～6mL）/kg体重を3週間に1回又は200～800mg（2～8mL）/kg体重を4週間に1回投与する。・ ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）は、人免疫グロブリンG1gあたり80単位（0.5mL）を投与する。なお、患者の状態に応じて、3週又は4週あたりの投与量及び投与回数は適宜増減する。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．皮下注射にのみ使用すること。静脈内に投与してはならない。
• 2．必ずボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液から先に注入すること。ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液と人免疫グロブリン注射液を混合しないこと。
• 3．忍容性確保のため、本剤の投与時期及び投与量は次の用量漸増法を参考にすること。投与量の漸増に伴い、投与間隔も延長すること。なお、本剤の投与量は、感染頻度や重症度等の本剤による治療の臨床反応及び血清IgG濃度を参考に調節すること。

［目標投与量（投与量漸増後の用量）を3週間間隔で投与する場合の用量漸増法］

• ［1］（投与回数）初回、（投与時期）1週目：目標投与量の1/3。
• ［2］（投与回数）2回目、（投与時期）2週目：目標投与量の2/3。
• ［3］（投与回数）3回目及び以後の投与、（投与時期）4週目及び以後3週間間隔：目標投与量。

［目標投与量（投与量漸増後の用量）を4週間間隔で投与する場合の用量漸増法］

• ［1］（投与回数）初回、（投与時期）1週目：目標投与量の1/4。
• ［2］（投与回数）2回目、（投与時期）2週目：目標投与量の1/2。
• ［3］（投与回数）3回目、（投与時期）4週目：目標投与量の3/4。
• ［4］（投与回数）4回目及び以後の投与、（投与時期）7週目及び以後4週間間隔：目標投与量。
  • 1）静注用人免疫グロブリン製剤から本剤に切り換える患者では、本剤の初回投与は、静注用人免疫グロブリン製剤の最終投与から約1週間後とし、初回の人免疫グロブリン注射液の投与量は切換え前の静注用人免疫グロブリン製剤の1週あたりの投与量と同量とすること（漸増後の投与間隔は切換え前の静注用人免疫グロブリン製剤の投与間隔と同様とするが、患者の臨床反応に応じて変更も可能である）。
  • 2）他の皮下注用人免疫グロブリン製剤から本剤に切り換える患者では、本剤の初回投与は他の皮下注用人免疫グロブリン製剤を週1回投与していた患者では他の皮下注用人免疫グロブリン製剤の最終投与から1週間後、他の皮下注用人免疫グロブリン製剤を2週に1回投与していた患者では他の皮下注用人免疫グロブリン製剤の最終投与から2週間後とすること（初回の人免疫グロブリン注射液の投与量は切換え前の他の皮下注用人免疫グロブリン製剤の1週あたりの投与量と同量とし、漸増後の投与間隔は3週間又は4週間間隔に調整すること）。
  • 3）人免疫グロブリン製剤による治療歴のない患者を対象とした本剤の臨床試験は実施されていない。人免疫グロブリン製剤による治療歴のない患者に対して本剤による導入を行う場合は、感染頻度や重症度等の本剤による治療の臨床反応と血清IgG濃度を参考に、投与量を慎重に調節し、漸増後の投与間隔は3週間又は4週間間隔に調整すること。

• 4．注入部位漏出が人免疫グロブリン注射液投与中又は投与後に生じる可能性があるため、患者の状態に応じて、複数の注入部位への投与及び投与速度の減速を検討すること。複数の部位へ投与する場合、各部位の投与量は同等となるように総投与量を部位数で割って算出すること。
• 5．1日に投与できる人免疫グロブリン注射液の最大投与容量は、1部位に投与する場合は、体重40kg以上の患者は600mL、体重40kg未満の患者は300mL、複数部位に投与する場合は、体重40kg以上の患者は1200mL、体重40kg未満の患者は600mLである。

無ガンマグロブリン血症又は低ガンマグロブリン血症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）アナフィラキシー反応（頻度不明）：悪寒、全身紅潮、胸部不快感、頻脈、脈拍微弱、血圧低下、喘鳴、呼吸困難、チアノーゼ等異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 2）無菌性髄膜炎症候群（頻度不明）：無菌性髄膜炎症候群（項部硬直、頭痛、発熱、羞明、悪心又は嘔吐等）があらわれることがある。
  • 3）急性腎障害（頻度不明）：腎機能検査値悪化（BUN値悪化、血清クレアチニン値悪化等）、尿量減少が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 4）血栓塞栓症（頻度不明）：血液粘度の上昇等により、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。中枢神経症状（めまい、意識障害、四肢麻痺等）、胸痛、突然の呼吸困難、息切れ、下肢疼痛・下肢浮腫等の症状が認められた場合には適切な処置を行うこと。
  • 5）肝機能障害、黄疸（1.1%）：著しいAST上昇、著しいALT上昇、著しいAl-P上昇、著しいγ-GTP上昇、著しいLDH上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
  • 6）血小板減少（頻度不明）。
  • 7）肺水腫（頻度不明）：呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 8）溶血性貧血（頻度不明）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］精神神経系：（5%以上）頭痛（25.0%）、（1%以上5%未満）浮動性めまい、片頭痛、嗜眠、（頻度不明）錯感覚、振戦。
  • ［2］循環器：（1%以上5%未満）高血圧、（頻度不明）頻脈、低血圧。
  • ［3］消化器：（5%以上）悪心、嘔吐、（1%以上5%未満）上腹部痛、腹痛、腹部膨満、下痢、下腹部痛、腹部圧痛。
  • ［4］呼吸器：（頻度不明）呼吸困難。
  • ［5］皮膚：（1%以上5%未満）紅斑、皮膚そう痒症、発疹、（頻度不明）じん麻疹、アレルギー性皮膚炎。
  • ［6］筋・骨格系：（1%以上5%未満）筋肉痛、関節痛、四肢痛、筋骨格系胸痛、小結節、圧痛、（頻度不明）背部痛、筋骨格硬直。
  • ［7］投与部位：（5%以上）注入部位反応（疼痛、紅斑、腫脹、そう痒感等）（65.6%）、（頻度不明）注入部位漏出、熱感。
  • ［8］全身障害：（5%以上）疲労、発熱、疼痛、（1%以上5%未満）悪寒、倦怠感、無力症、（頻度不明）多汗症、灼熱感。
  • ［9］臨床検査：（1%以上5%未満）遊離ヘモグロビン陽性、ヘモジデリン尿症、クームス試験陽性。
  • ［10］その他：（5%以上）Infusion reaction［本剤投与中又は投与開始後短時間に発現した頭痛、疲労等］、腫脹、（1%以上5%未満）浮腫、挫傷、性器浮腫、末梢腫脹、性器腫脹、外陰腟腫脹、末梢性浮腫、副鼻腔炎、食欲減退、（頻度不明）過敏症、顔面腫脹、インフルエンザ様疾患、潮紅、蒼白、末梢冷感。

【注意】

本剤は、ヒト血漿を原料として製剤化したものである。原料となった血漿を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程における一定の不活化・除去処理等を実施し、感染症に対する安全対策を講じているが、ヒト血漿を原料としていることによる感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめること。

【禁忌】

本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤の使用にあたっては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているが、ヒトの血漿を原料としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを患者に対して説明し、その理解を得るよう努めること。
• 2．人免疫グロブリン注射液の原材料となる血漿については、HBs抗原、抗HCV抗体、抗HIV-1抗体及び抗HIV-2抗体が陰性であることを確認している。さらに、プールした試験血漿については、HAV、HBV、HCV、HIV-1及びヒトパルボウイルスB19について核酸増幅検査（NAT）を実施し、適合した血漿を本剤の製造に使用している。また、製造工程段階のプール血漿においてHBs抗原、抗HIV-1抗体及び抗HIV-2抗体が陰性であることを確認している。さらに、HAV、HBV、HCV、HIV-1及びヒトパルボウイルスB19についてNATを実施し、適合していることを確認しているが、当該NATの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。人免疫グロブリン注射液の製造工程であるCohnの低温エタノール分画、ウイルス除去膜による濾過工程、有機溶媒/界面活性剤処理及び低pHインキュベーション処理は、各種ウイルスに対して不活化・除去作用を有することが確認されているが、投与に際しては、次の点に十分注意すること。
  • 1）血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスB19等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること。
  • 2）現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）等が伝播したとの報告はない。しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なvCJD等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。
• 3．人免疫グロブリン注射液は抗A及び抗B血液型抗体を有するので、血液型がO型以外の患者に大量投与したとき、溶血性貧血を起こすことがある。
• 4．急性腎障害があらわれることがあるので、投与に先立って患者が脱水状態にないことを確認すること。
• 5．ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液は、1mL中にナトリウム0.16mmol（3.68mg）を含有するため、ナトリウムの過剰摂取に注意して使用すること。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
• 2．IgA欠損症の患者：抗IgA抗体を保有する患者では過敏反応を起こすおそれがある。
• 3．血栓塞栓症の危険性の高い患者：適宜減量し、できるだけゆっくりと投与することが望ましい（血液粘度の上昇等により血栓塞栓症を起こすおそれがある）。
• 4．溶血性貧血・失血性貧血の患者：ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある）。
• 5．免疫不全患者・免疫抑制状態の患者：ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある）。

【腎機能障害患者】

• 1）腎機能障害又はその既往歴のある患者：適宜減量し、できるだけゆっくりと投与することが望ましい（腎機能を悪化させるおそれがある）。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の投与によりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない（感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性を否定できない））。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

【小児等】

低出生体重児、新生児、乳児及び2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

【高齢者】

一般に生理機能が低下している、また、一般に脳・心臓血管障害又はその既往歴のある患者がみられ、血栓塞栓症を起こすおそれがある。

【相互作用】

• 2．併用注意：非経口用生ワクチン（麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、風疹ワクチン、麻疹・おたふくかぜ・風疹の混合ワクチン、水痘ワクチン等）［本剤の投与を受けた者は、生ワクチンの効果が得られないおそれがあるので、生ワクチンの接種は本剤投与後3ヵ月以上延期し、また、生ワクチン接種後14日以内に本剤を投与した場合は、投与後3ヵ月以上経過した後に生ワクチンを再接種することが望ましい（本剤の主成分は免疫抗体であるため、中和反応により生ワクチンの効果が減弱されるおそれがある）］。

【臨床検査結果に及ぼす影響】

本剤には供血者由来の各種抗体（各種感染症の病原体又はその産生物質に対する免疫抗体、自己抗体等）が含まれているため、投与後の血中にこれらの免疫抗体が一時検出されることがあるので、臨床診断には注意を要する。また、供血者由来の赤血球型抗原に対する抗体（抗A、抗B及び抗D抗体）により、赤血球型同種抗体の血清学的検査（クームス試験）に干渉することがある。

【適用上の注意】

• 1．薬剤調製時の注意：
  • 1）使用前に室温に戻し、室温に戻した後は、再び冷蔵庫に戻さず、3ヵ月以内に使用すること。
  • 2）不溶物又は変色が認められるものは使用しないこと。本剤を振盪しないこと。
  • 3）ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液と人免疫グロブリン注射液を混合しないこと。また、他の製剤との混注を避けること。本剤を希釈しないこと。
  • 4）本剤は開封後できるだけ速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので再使用しないこと。
• 2．薬剤投与時の注意：
  • 1）ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液については、輸液ポンプ等又は手動にて投与すること。
  • 2）人免疫グロブリン注射液については、投与速度の調節可能な輸液ポンプ等を用いて投与すること。
  • 3）本剤は腹部中央から上腹部及び大腿部等に皮下投与すること。2ヵ所又は3ヵ所から投与する場合、各注入部位は腹部中央から上腹部の反対側で10cm以上の間隔をあけるか、反対側の大腿部とすること。骨の隆起・瘢痕・炎症又は感染のある部位は避けること。
  • 4）投与部位は3ヵ所までとし、1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量は次に従うこと。

［1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量］

• ［1］体重40kg未満の患者：
  • ①．（投与部位数）1ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）300mL。
  • ②．（投与部位数）2ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）300mL。
  • ③．（投与部位数）3ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）200mL。
• ［2］体重40kg以上の患者：
  • ①．（投与部位数）1ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）600mL。
  • ②．（投与部位数）2ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）600mL。
  • ③．（投与部位数）3ヵ所：（1日あたりの人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの最大投与容量）400mL。

• 5）投与速度：
  • （1）ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液の投与速度は、投与部位あたり1～2mL/分、又は忍容性に応じて調整すること。人免疫グロブリン注射液は、ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）注射液の注入終了後約10分以内に同じ翼状針から投与すること。
  • （2）人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度は、最初の4回又は5回の投与では次に従うこと。以降の投与は患者の状態に応じて適宜調整すること。

［人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度（最初の2回の投与）］

• ［1］体重40kg未満の患者：
  • ①．（投与開始後の経過時間）最初の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）5mL/時間。
  • ②．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）10mL/時間。
  • ③．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）20mL/時間。
  • ④．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）40mL/時間。
  • ⑤．（投与開始後の経過時間）残りの投与：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）80mL/時間。
• ［2］体重40kg以上の患者：
  • ①．（投与開始後の経過時間）最初の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）10mL/時間。
  • ②．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）30mL/時間。
  • ③．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）60mL/時間。
  • ④．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）120mL/時間。
  • ⑤．（投与開始後の経過時間）残りの投与：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）240mL/時間。

［人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度（その後の2回又は3回の投与）］

• ［1］体重40kg未満の患者：
  • ①．（投与開始後の経過時間）最初の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）10mL/時間。
  • ②．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）20mL/時間。
  • ③．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）40mL/時間。
  • ④．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）80mL/時間。
  • ⑤．（投与開始後の経過時間）残りの投与：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）160mL/時間。
• ［2］体重40kg以上の患者：
  • ①．（投与開始後の経過時間）最初の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）10mL/時間。
  • ②．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）30mL/時間。
  • ③．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）120mL/時間。
  • ④．（投与開始後の経過時間）次の5～15分：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）240mL/時間。
  • ⑤．（投与開始後の経過時間）残りの投与：（人免疫グロブリン注射液の投与部位あたりの投与速度）300mL/時間。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：国内外臨床試験（6試験）において、8.9%（16/180例）に、ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）に対する結合抗体が認められたが、中和抗体は検出されなかった。結合抗体は、成人男性の精巣、精巣上体及び精子に発現することが知られている内因性ヒアルロニダーゼと交差反応を呈する可能性がある。結合抗体のヒトにおける臨床的意義は不明である。

【取扱い上の注意】

• 1．本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を投与した場合は、医薬品名（販売名）、製造番号、投与した日、投与を受けた患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも20年間保存すること。
• 2．光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。

【献血又は非献血の区別の考え方】

献血又は非献血の区別は製剤の安全性の優劣を示すものではない。この表示区別は、次記の手順に従って決められている。

• ［1］採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を有している→その定義が1991年国際赤十字・赤新月社決議と同じ趣旨→当該国の「自発的な無償供血」の定義にそって採血されたことが確認できる：「献血」の表示。
• ［2］採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を有していない：「非献血」の表示。
• ［3］採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を有している→その定義が1991年国際赤十字・赤新月社決議と趣旨が異なる：「非献血」の表示。
• ［4］採血国の政府が「自発的な無償供血」の定義を有している→その定義が1991年国際赤十字・赤新月社決議と同じ趣旨→当該国の「自発的な無償供血」の定義にそって採血されたことが確認できない：「非献血」の表示。

【保管上の注意】

凍結を避け2～8℃で保存。