フィンテプラ内用液2.2mg/mL 添付文書情報

〈Dravet症候群〉

• （1）スチリペントールを併用する場合
  • 通常、成人及び2歳以上の小児には、フェンフルラミンとして1日0.2mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日0.4mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。また、1日用量として17mgを超えないこと。
• （2）スチリペントールを併用しない場合

通常、成人及び2歳以上の小児には、フェンフルラミンとして1日0.2mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日0.7mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。また、1日用量として26mgを超えないこと。

〈Lennox-Gastaut症候群〉

通常、成人及び2歳以上の小児には、フェンフルラミンとして1日0.2mg/kgを開始用量として1日2回に分けて経口投与し、患者の状態に応じて、1週間以上の間隔をあけて1日0.7mg/kgまで増量できる。1日用量として26mgを超えないこと。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．〈Dravet症候群〉患者の状態に応じて、増量する場合には、次の漸増スケジュールを参考に、増量すること。

［本剤の推奨漸増スケジュール］

• ［1］〈Dravet症候群〉スチリペントールを併用する場合＊
  • ①．〈Dravet症候群〉初回投与（0日目）：用量0.1mg/kg1日2回、1日最大投与量17mg。
  • ②．〈Dravet症候群〉7日目：用量0.15mg/kg1日2回、1日最大投与量17mg。
  • ③．〈Dravet症候群〉14日目：用量0.2mg/kg1日2回、1日最大投与量17mg。
• ［2］〈Dravet症候群〉スチリペントールを併用しない場合※
  • ①．〈Dravet症候群〉初回投与（0日目）：用量0.1mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
  • ②．〈Dravet症候群〉7日目：用量0.2mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
  • ③．〈Dravet症候群〉14日目：用量0.35mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
    • ＊）〈Dravet症候群〉スチリペントールはクロバザム及びバルプロ酸と併用。※）〈Dravet症候群〉スチリペントールを併用しない場合で、より急速な増量が必要な場合は、4日ごとに増量してもよい。
    • 2．〈Lennox-Gastaut症候群〉患者の状態に応じて、増量する場合には、次の漸増スケジュールを参考に、増量すること。

［本剤の推奨漸増スケジュール＊］

• ［1］〈Lennox-Gastaut症候群〉初回投与（0日目）：用量0.1mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
• ［2］〈Lennox-Gastaut症候群〉7日目：用量0.2mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
• ［3］〈Lennox-Gastaut症候群〉14日目：用量0.35mg/kg1日2回、1日最大投与量26mg。
  • ＊）〈Lennox-Gastaut症候群〉より急速な増量が必要な場合は、4日ごとに増量してもよい。
  • 3．〈効能共通〉本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。
  • 4．〈効能共通〉重度肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）には、本剤の投与量を減量することが推奨される（これらの患者の最大推奨維持用量は1日0.4mg/kgを1日2回に分けて、ただし、1日最大投与量は17mgとする）。

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない次記の患者におけるてんかん発作に対する抗てんかん薬との併用療法：1）Dravet症候群、2）Lennox-Gastaut症候群。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）心臓弁膜症（頻度不明）：大動脈弁の心臓弁膜症又は僧帽弁の心臓弁膜症があらわれた場合には、大動脈弁又は僧帽弁の心臓弁膜症の治療に関するガイドラインに従って、適切なモニタリングとフォローアップを行うこと。
  • 2）肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）：心エコー検査により肺動脈性肺高血圧症が示唆される所見が認められた場合には、3ヵ月以内のできるだけ早い時期に心エコー検査を再度実施すること。
  • 3）セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（セロトニン作動薬との併用時には、特に注意すること）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］胃腸障害：（5%～10%未満）下痢、（5%未満）便秘、流涎過多、嘔吐。
  • ［2］一般・全身障害及び投与部位の状態：（10%以上）疲労（10.8%）、（5%未満）無力症、歩行障害、倦怠感、（頻度不明）発熱。
  • ［3］感染症及び寄生虫症：（5%未満）上気道感染、（頻度不明）気管支炎、耳感染、胃腸炎、鼻炎、インフルエンザ、肺炎。
  • ［4］臨床検査：（5%～10%未満）体重減少、＊心エコー像異常［＊：病的な逆流所見ではない］、（5%未満）血中ブドウ糖減少、血小板数減少、拡張期血圧上昇、血中プロラクチン増加、（頻度不明）血圧上昇。
  • ［5］代謝及び栄養障害：（10%以上）食欲減退（30.5%）。
  • ［6］神経系障害：（10%以上）傾眠（13.8%）、（5%～10%未満）嗜眠、痙攣発作、（5%未満）振戦、運動失調、平衡障害、よだれ、鎮静、（頻度不明）てんかん重積状態、筋緊張低下。
  • ［7］精神障害：（5%未満）異常行動、易刺激性、攻撃性、不眠症、激越、拒絶症、（頻度不明）気分動揺。
  • ［8］呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。
  • ［9］皮膚及び皮下組織障害：（5%未満）発疹。

【警告】

本剤の投与により心臓弁膜症及び肺動脈性肺高血圧症を引き起こすおそれがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的な心エコー検査を実施し、循環器を専門とする医師との連携のもと使用すること。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．モノアミン酸化酵素阻害剤投与中（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）又はモノアミン酸化酵素阻害剤投与中止後14日以内の患者。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤の有効成分であるフェンフルラミンの投与において、心臓弁膜症及び肺動脈性肺高血圧症との関連性が報告されている。循環器を専門とする医師との連携のもと、次の検査等を行うこと。
  • 1）本剤の投与開始前は、心エコー検査及び十分な観察（聴診等の身体所見、胸部X線、心電図等）により、心疾患の有無を確認すること。
  • 2）本剤の投与期間中も、心エコー検査及び十分な観察（症状、聴診等の身体所見、胸部X線、心電図等）を定期的に行うこと。
• 2．心エコー検査で心臓弁膜の異常が認められた場合、追加の心エコー検査を実施し、異常が持続していないかを評価すること。心エコー検査で心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症を示唆する所見が認められた場合は、本剤の投与開始又は投与継続のベネフィットとリスクを考慮し、投与の可否を慎重に判断すること。
• 3．食欲減退があらわれることがあるので、あらかじめ患者及びその家族に十分に説明し、必要に応じて医師の診察を受けるよう、指導すること。また、体重減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に体重計測を実施するなど、患者の状態を慎重に観察し、体重の減少が認められた場合には、投与量の減量を検討すること。
• 4．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、患者又は保護者等に対し、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事しないよう注意すること。
• 5．散瞳を引き起こし閉塞隅角緑内障を誘発するおそれがあるので、本剤投与後に急激な視力低下又は急激な眼痛があらわれた場合は本剤の投与中止を考慮すること。
• 6．てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症患者：心臓弁膜症又は肺動脈性肺高血圧症が増悪するおそれがある。
• 2．閉塞隅角緑内障患者：閉塞隅角緑内障の前兆となる瞳孔散大がみられることがある。治療開始前に、光輪、視野ぼやけ、眼痛の既往歴について患者に確認すること。

【肝機能障害患者】

軽度及び中等度肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類A及びB）への本剤の投与量の調節は必要ない。重度肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類C）には、本剤の投与量を減量することが推奨される。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験において、ラットでは臨床曝露量の12倍に相当し、母動物毒性が認められた曝露量で胎仔奇形（胎仔後肢回転異常及び胎仔口蓋裂）及び出生仔死亡が認められ、ウサギでは臨床曝露量の0.07倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で母動物体重減少及び母動物摂餌量減少に関連する着床後胚損失率増加及び吸収胚増加が認められた）。

【授乳婦】

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へのフェンフルラミン及びその代謝物の移行性、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはない）。

【小児等】

2歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない（幼若ラットを用いた毒性試験において、臨床曝露量の0.2倍に相当する曝露量（当該試験の最低用量における曝露量）で神経学的影響（自発運動減少及び学習障害・記憶障害）が認められ、また、臨床曝露量の1.3倍に相当する曝露量で体重増加量減少及び摂取量減少が認められた）。

【高齢者】

他の疾患や他の治療等を考慮し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢患者への本剤投与に関するデータはない）。

【相互作用】

本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2、CYP2B6及びCYP2D6により代謝される。

• 1．併用禁忌：モノアミン酸化酵素＜MAO＞阻害剤（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）［セロトニン症候群を発症することがあるので、MAO阻害剤を投与中又は投与中止後14日以内の患者に投与しないこと、また、本剤投与中止後にMAO阻害剤を投与する場合には、14日間以上の間隔をあけること（セロトニン症候群が疑われる場合は、直ちに本剤の投与を中止し対症療法を開始すること）（脳内セロトニン代謝の阻害が考えられる）］。
• 2．併用注意：
  • ［1］セロトニン作動薬（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜SNRI＞、選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜SSRI＞、トリプタン系薬剤、L-トリプトファンを含有する製剤、リチウム製剤、トラマドール塩酸塩等）、三環系抗うつ薬＜TCA＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品［セロトニン症候群のリスクが高まる可能性があるので、セロトニン症候群の兆候と症状（精神状態の変化、自律神経の不安定性、神経筋症状及び/又は消化管症状等）の発現について観察し、異常が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと（体内セロトニンが増加すると考えられる）］。
  • ［2］スチリペントール［フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性があるので、併用投与する場合には、本剤を減量するなど注意すること（フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため）］。
  • ［3］CYP1A2の誘導薬又はCYP2B6の誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン等）［本剤の有効性が低下する可能性がある（フェンフルラミンの代謝を促進するため（フェンフルラミンの血漿中濃度が低下する））］。
  • ［4］CYP1A2阻害剤（フルボキサミン、シプロフロキサシン等）、CYP2D6阻害剤（パロキセチン、キニジン等）［フェンフルラミンの血漿中濃度が上昇し、その代謝物であるノルフェンフルラミンが減少する可能性がある（フェンフルラミンの代謝酵素を阻害するため）］。
  • ［5］セロトニン受容体拮抗薬（リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン等）［本剤の有効性が低下する可能性があるので、併用投与する場合には、患者の状態を適切にモニタリングすること（フェンフルラミンのセロトニン受容体を介した作用が低下するため）］。

【過量投与】

• 1．症状：過量投与時、激越、傾眠状態、錯乱、潮紅、振戦（又は戦慄）、発熱、発汗、腹痛、過換気及び散大した非反応性瞳孔が報告されている。
• 2．処置：本剤の過量投与に利用可能な特定の解毒剤はないので、過量投与の場合には、薬物過量投与の管理のための標準的な医療行為を行うこと（適切な気道確保、酸素投与及び換気を確保し、心調律のモニタリング及びバイタルサイン測定が推奨される）。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：
  • 1）薬剤交付前にアダプターをボトルに装着すること。
  • 2）付属の経口投与用ピペット（3mL又は6mLを投与量に応じて選択）で処方された用量を正確に量り取り、他の飲料、食品及び他の薬剤と混合せずに服用するよう、患者及び保護者に指導すること。
  • 3）冷蔵又は凍結しないよう指導すること。
  • 4）本剤は開封後3ヵ月以内に使用するよう指導すること。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：海外で実施されたフェンフルラミンを含まない複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現リスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

【保管上の注意】

室温保存。