ヴォリブリス錠2.5mg 添付文書情報

成人

通常、成人にはアンブリセンタンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じて1日10mgを超えない範囲で適宜増量する。

小児

通常、8歳以上の小児には、体重に応じアンブリセンタンとして次記の投与量を1日1回経口投与する。20～35kg未満：通常、2.5mgとし症状に応じて1日5mgを超えない範囲で適宜増量する。35～50kg未満：通常、5mgとし症状に応じて1日7.5mgを超えない範囲で適宜増量する。50kg以上：通常、5mgとし症状に応じて1日10mgを超えない範囲で適宜増量する。

【用法及び用量に関連する注意】

シクロスポリンと併用する場合には、成人及び50kg以上の小児は本剤は1日1回5mgを上限として投与、シクロスポリンと併用する場合には、50kg未満の小児は本剤は1日1回2.5mgを上限として投与すること。

肺動脈性肺高血圧症。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．WHO機能分類クラス4の患者における有効性及び安全性は確立していない。
• 2．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
• 3．肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること。
• 4．特発性・遺伝性・CHD外科的修復術後・CTDに伴うPAH以外の小児PAHにおける有効性・安全性は確立されていない（CHD：先天性心疾患、CTD：結合組織疾患、PAH：肺動脈性肺高血圧症）。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）貧血（7.6%）：ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少があらわれることがある。
  • 2）体液貯留（頻度不明）：異常が認められた場合には本剤に起因するものか、基礎疾患の心不全によるものか原因を確認し、本剤の投与中止、利尿剤の投与などの処置を行うこと。
  • 3）心不全（1.5%）：体液貯留に関連し、心不全があらわれることがある。
  • 4）間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が発現又は間質性肺炎増悪することがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、速やかに胸部CT、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］過敏症：（10%未満）過敏症反応（血管性浮腫、発疹等）。
  • ［2］精神神経系：（10%以上）頭痛、（10%未満）めまい。
  • ［3］循環器：（10%以上）潮紅、（10%未満）動悸、低血圧。
  • ［4］呼吸器：（10%以上）鼻閉［用量依存的に発現する］、（10%未満）鼻出血、喀血、＊呼吸困難［＊：海外の市販後において、本剤投与直後に発現した呼吸困難が報告されている］、副鼻腔炎、鼻咽頭炎。
  • ［5］消化器：（10%未満）便秘、悪心、腹痛、嘔吐。
  • ［6］肝臓：（10%未満）トランスアミナーゼ上昇。
  • ［7］全身症状：（10%以上）末梢性浮腫、（10%未満）疲労、（頻度不明）無力症。
  • ［8］眼：（頻度不明）視覚障害（霧視等）、眼窩周囲浮腫。
  • ［9］血液：（10%未満）白血球減少。

【禁忌】

• 1．重度肝障害のある患者。
• 2．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。
• 3．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の投与時に肝酵素上昇が認められているため、本剤の投与開始前に必ず肝機能検査を実施し、投与中においては必要に応じて定期的に、肝機能検査を実施しモニターすること。本剤投与中に、臨床的に顕著なアミノトランスフェラーゼ上昇（顕著なAST上昇、顕著なALT上昇）、肝障害の徴候を伴うアミノトランスフェラーゼ上昇、又は黄疸が発現した場合には本剤の投与を中止すること。
• 2．ヘモグロビン減少及びヘマトクリット減少が起こる可能性があり、貧血に至った症例があるため、投与開始前及び投与開始1ヵ月後に血液検査を実施し、また、その後も定期的に血液検査を実施することが望ましい。
• 3．本剤の投与により急性肺水腫の徴候が見られた場合は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。
• 4．特発性肺線維症（IPF）を対象とした海外臨床試験において、本剤投与によりIPF病態増悪リスクの増加の可能性が示されているので、肺の線維化を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する際は、肺線維症の治療に精通した呼吸器科医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．重度貧血患者：貧血が悪化するおそれがある。
• 2．間質性肺炎患者：間質性肺炎が増悪することがある。
• 3．肺静脈閉塞性疾患を有する患者：本剤を投与しないことが望ましい（心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）。
• 4．出血の危険因子を有する患者：出血の危険性に注意すること（国内臨床試験において鼻出血など出血の副作用が認められている）。

【腎機能障害患者】

• 1）重度腎障害のある患者：これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

【肝機能障害患者】

• 1）重度肝障害のある患者：投与しないこと（類薬で重篤な肝障害を起こしたとの報告がある）。
• 2）中等度肝障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
• 3）投与開始前アミノトランスフェラーゼのいずれかが基準値上限3倍を超える（投与開始前AST・ALTのいずれかが基準値上限3倍を超える）患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある。

【生殖能を有する者】

本剤の投与に際し、妊娠する可能性のある女性には次について説明すること（また、必要に応じて投与前又は投与期間中に定期的に妊娠検査を行うこと）。・ 妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性について説明すること。・ 妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。・ 妊娠する可能性のある女性には、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡することについて説明すること。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット及びウサギにおいて本剤の催奇形性（ラット及びウサギでは下顎異常・舌異常・口蓋異常、さらにラットでは心室中隔欠損、動脈幹遺残、甲状腺異常及び胸腺異常、底蝶形骨過剰骨化、左臍動脈）が認められている）。

【授乳婦】

本剤投与中は授乳しないことが望ましい（母動物（ラット）に妊娠15日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生仔生存率低下が認められている）。

【小児等】

低出生体重児、新生児、乳児、幼児、8歳未満の小児又は体重20kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

【高齢者】

一般に、生理機能が低下していることが多い（海外臨床試験において、末梢性浮腫の多くは軽度から中等度であったが、高齢者では発現する可能性が高く、重症例が多い傾向が示唆された）。

【相互作用】

• 2．併用注意：
  • シクロスポリン：
  • ①．シクロスポリン［シクロスポリンとの併用により本剤のAUCが約2倍になるとの報告があるので、併用する場合には、成人及び50kg以上の小児は本剤は1日1回5mgを上限として投与すること（詳細な機序は不明であるが、シクロスポリンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。
  • ②．シクロスポリン［シクロスポリンとの併用により本剤のAUCが約2倍になるとの報告があるので、併用する場合には、50kg未満の小児は本剤は1日1回2.5mgを上限として投与すること（詳細な機序は不明であるが、シクロスポリンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。

【過量投与】

• 1．症状：健康成人に本剤50mg及び100mg（推奨最高用量の5倍から10倍）を単回投与したところ、本剤との関連性が否定できない頭痛、潮紅、浮動性めまい、悪心及び鼻閉が発現した。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：
  • 1）PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
  • 2）PTPシートからの取り出しは、裏のラベルを剥がした後、指の腹で押し出すこと。

【その他の注意】

• 1．臨床使用に基づく情報：海外で実施された適応外の特発性肺線維症（適応外のIPF）患者492例（うち二次性肺高血圧症患者54例）を対象としたプラセボ対照臨床試験の中間解析の結果、IPF病態悪化（呼吸器系障害による入院を含む）又は死亡がプラセボ群と比較して本剤投与群で多くみられ（本剤投与群329例中90例（27%）、プラセボ群163例中28例（17%））、試験が中止された。
• 2．非臨床試験に基づく情報：
  • 1）ラットでは精細管萎縮、精子形態異常、精子数減少、交尾率低値及び受胎率低値が、イヌでも精細管萎縮、精細管空胞化、精細管拡張などが認められている。なお、ヒトの男性生殖能に対する影響は不明である。
  • 2）ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験では高濃度で染色体構造異常がみられたが、細菌を用いる復帰突然変異試験、ラットを用いる小核試験及び肝不定期DNA合成試験の結果は陰性であった。
  • 3）ラットでは鼻腔炎症及び鼻甲介骨過形成がみられ、イヌでは炎症のみが認められている。
  • 4）幼若ラットの反復投与毒性試験において、生後7日から生後26日、36日又は62日まで1日1回経口投与した結果、異常呼吸音、無呼吸、低酸素血症及び脳重量低値が認められている（ヒト小児推定AUCの2.3～3.8倍）。なお、脳の病理組織学的変化は認められていない。

【保管上の注意】

室温保存。