カボメティクス錠20mg 添付文書情報

• ［1］根治切除不能又は転移性の腎細胞癌：通常、成人にはカボザンチニブとして1日1回60mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
  • ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはカボザンチニブとして1日1回40mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
• ［2］がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌：通常、成人にはカボザンチニブとして1日1回60mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．〈効能共通〉食後に本剤を投与した場合、Cmax増加及びAUC増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。
• 2．〈効能共通〉副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。

［減量・中止する場合の投与量］

• ［1］本剤単独投与の場合：
  • ①．通常投与量：60mg/日。
  • ②．1段階減量：40mg/日。
  • ③．2段階減量：20mg/日。
  • ④．中止：20mg/日で忍容不能な場合、投与を中止する。
• ［2］ニボルマブ（遺伝子組換え）と併用する場合：
  • ①．通常投与量：40mg/日。
  • ②．1段階減量：20mg/日。
  • ③．2段階減量：20mg/日を隔日投与。
  • ④．中止：20mg/日の隔日投与で忍容不能な場合、投与を中止する。

［副作用発現時の休薬、減量又は中止基準の目安］

• ［1］ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与下の肝機能障害：
  • ①．ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与下でALTが基準値上限の3倍超5倍以下若しくはASTが基準値上限の3倍超5倍以下に増加、又は総ビリルビンが基準値上限の1.5倍超3倍以下の場合：管理困難で忍容不能な場合は、Grade1以下に回復するまで1段階ずつ減量又は休薬し、休薬後に投与を再開する際には、1段階減量した用量から開始する（休薬前の用量まで再増量不可）。
  • ②．ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与下でALTが基準値上限の5倍超8倍以下かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍以下又はASTが基準値上限の5倍超8倍以下かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍以下の場合：Grade1以下に回復するまで休薬し、投与を再開する際には、1段階減量した用量から開始する（休薬前の用量まで再増量不可）。
  • ③．ニボルマブ（遺伝子組換え）との併用投与下でALTが基準値上限の8倍超若しくはASTが基準値上限の8倍超、又はALTが基準値上限の3倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍超若しくはASTが基準値上限の3倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍超の場合：投与を中止する。
• ［2］前記以外の副作用：
  • ①．Grade2の副作用の場合：管理困難で忍容不能な場合は、Grade1以下に回復するまで1段階ずつ減量又は休薬し、休薬後に投与を再開する際には、1段階減量した用量から開始する（単独投与の場合は休薬前の用量まで再増量可）。
  • ②．Grade3の副作用の場合：Grade1以下に回復するまで1段階ずつ減量又は休薬し、休薬後に投与を再開する際には、1段階減量した用量から開始する（単独投与の場合は休薬前の用量まで再増量可）。
  • ③．Grade4の副作用の場合：Grade1以下に回復するまで休薬し、投与を再開する際には、1段階減量した用量から開始する（休薬前の用量まで再増量不可）。
  • GradeはNCI-CTCAE ver.4.0に準じる。

• 3．〈効能共通〉20mg錠と60mg錠の生物学的同等性は示されていないため、60mgを投与する際には20mg錠を使用しないこと。
• 4．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

• ［1］根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。
• ［2］がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
• 2．〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと（特に、前治療歴がない患者への本剤単独投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること）。
• 3．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉局所療法の適応となる肝細胞癌（経皮的エタノール注入療法の適応となる肝細胞癌、ラジオ波焼灼療法の適応となる肝細胞癌、マイクロ波凝固療法の適応となる肝細胞癌、肝動脈塞栓療法の適応となる肝細胞癌/肝動脈化学塞栓療法の適応となる肝細胞癌、放射線療法の適応となる肝細胞癌等）患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
• 4．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
• 5．〈がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌〉臨床試験の対象となった患者の前治療歴、肝機能障害の程度等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）消化管穿孔（0.9%）、瘻孔（0.7%）。
  • 2）出血（7.7%）：消化管出血（0.9%）、脳出血（0.2%）等の出血があらわれることがある。
  • 3）血栓塞栓症（4.1%）：肺塞栓症（1.7%）、深部静脈血栓症（0.7%）、虚血性脳卒中（0.2%）等の血栓塞栓症があらわれることがある。
  • 4）高血圧（32.6%）：高血圧、高血圧クリーゼ（頻度不明）があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど適切な処置を行い、重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
  • 5）可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）：痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。
  • 6）顎骨壊死（0.2%）。
  • 7）膵炎（0.6%）。
  • 8）腎障害（13.6%）：急性腎障害（1.3%）、蛋白尿（8.7%）等の腎障害があらわれることがある。
  • 9）肝不全（0.1%）、肝機能障害（34.8%）：肝不全、AST上昇、ALT上昇等を伴う肝機能障害、肝性脳症（0.7%）、胆汁うっ滞性肝炎（0.1%）等があらわれることがある。
  • 10）骨髄抑制：貧血（9.2%）、好中球減少（8.1%）、血小板減少（13.3%）、リンパ球減少（2.5%）等の骨髄抑制があらわれることがある。
  • 11）虚血性心疾患（0.1%）、不整脈（1.3%）、心不全（0.2%）。
  • 12）横紋筋融解症（0.2%）：筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
  • 13）間質性肺疾患（1.4%）。
  • 14）手足症候群（44.3%）。
  • 15）創傷治癒遅延（0.6%）：創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること。
  • 16）重度下痢（8.7%）。
  • 17）動脈解離（頻度不明）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］消化器：（10%以上）下痢（57.2%）、食欲減退、悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、（1～10%未満）消化不良、便秘、（1%未満）舌痛。
  • ［2］皮膚：（10%以上）発疹、（1～10%未満）皮膚乾燥、脱毛、ざ瘡様皮膚炎、毛髪変色、紅斑、皮膚過角化、（1%未満）皮膚血管炎。
  • ［3］その他：（10%以上）疲労、味覚異常、体重減少、甲状腺機能低下症、発声障害、粘膜炎症、無力症、（1～10%未満）浮動性めまい、頭痛、筋痙縮、四肢痛、関節痛、脱水、末梢性ニューロパチー、嚥下障害、低マグネシウム血症、低リン酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低アルブミン血症、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇、（1%未満）膿瘍。

【警告】

本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療機関において、がん化学療法に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又は患者の家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

【禁忌】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．高血圧があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧を測定すること。
• 2．蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察すること。
• 3．肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。なお、主に肝細胞癌患者において肝性脳症が報告されているので、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。
• 4．血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に膵酵素を含む検査を行うこと。
• 5．創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断し、外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。
• 6．顎骨壊死があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現している。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて患者に対して適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するよう指導すること。
• 7．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．高血圧の患者：高血圧が悪化するおそれがある。
• 2．消化管炎症等腹腔内炎症を合併している患者、消化管に腫瘍浸潤を認める患者：消化管穿孔、瘻孔のおそれがある。
• 3．血栓塞栓症又はその既往のある患者：血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。
• 4．脳転移を有する患者：脳出血のおそれがある。
• 5．肺転移を有する患者：肺出血のおそれがある。
• 6．外科処置後創傷が治癒していない、創傷外科的処置後創傷が治癒していない患者：創傷治癒遅延があらわれることがある。

【肝機能障害患者】

肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）を対象とした臨床試験は実施していない。

【生殖能を有する者】

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（胚・胎仔発生毒性試験において、ラットでは最大臨床用量（60mg/日）におけるカボザンチニブの曝露量（AUC）の0.5倍の曝露量で着床後胚死亡率増加が認められており、また、ヒトでの相当量は不明であるが、胎仔外表異常（胎仔浮腫、胎仔口蓋裂、胎仔口唇裂、胎仔曲尾/胎仔痕跡尾、胎仔皮膚形成不全）が認められており、ウサギでは、最大臨床用量（60mg/日）におけるカボザンチニブの曝露量（AUC）の0.1倍の曝露量で胎仔内臓異常（胎仔肺中葉矮小化又は胎仔肺中葉欠損、胎仔脾臓小型化）が認められている）。

【授乳婦】

授乳しないことが望ましい（ラットの出生前及び出生後の生殖毒性試験で授乳期に本剤を母動物に投与したとき、出生仔の血漿中に本剤が検出されている）。

【小児等】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

【相互作用】

本剤は、主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。

• 2．併用注意：
  • ［1］CYP3A阻害剤（リトナビル、イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）、グレープフルーツ＜ジュース＞［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
  • ［2］CYP3A誘導剤（リファンピシン、デキサメタゾン、カルバマゼピン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（St.John’s Wort）［本剤の効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等との併用により本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。

【適用上の注意】

• 1．薬剤交付時の注意：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

【その他の注意】

• 2．非臨床試験に基づく情報：
  • 1）ラット2年間経口投与がん原性試験では、最大臨床用量（60mg/日）におけるカボザンチニブの曝露量（AUC）の0.08倍の曝露量で副腎髄質褐色細胞腫の発現頻度の上昇が認められた。
  • 2）反復投与毒性試験（マウス、ラット及びイヌ）では、生殖器組織への影響が認められており、ラットの受胎能試験では、最大臨床用量（60mg/日）におけるカボザンチニブの曝露量（AUC）の1.4倍（雄）又は0.5倍（雌）の曝露量で受胎能低下が認められている。

【保管上の注意】

室温保存。