コセルゴカプセル25mg 添付文書情報

通常、小児にはセルメチニブとして1回25mg/㎡（体表面積）を1日2回空腹時に経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、1回量は50mgを上限とする。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．食事の影響により本剤のCmax及びAUCが低下するため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。
• 2．3歳未満及び19歳以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。
• 3．18歳以下で本剤により薬物治療を開始した患者において18歳超えて継続投与する場合には、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に投与すること。
• 4．体表面積から換算した本剤の投与量は次のとおりとする。
  • ［1］体表面積0.55-0.69㎡：（投与量）朝20mg/夜10mg。
  • ［2］体表面積0.70-0.89㎡：（投与量）1回20mg1日2回。
  • ［3］体表面積0.90-1.09㎡：（投与量）1回25mg1日2回。
  • ［4］体表面積1.10-1.29㎡：（投与量）1回30mg1日2回。
  • ［5］体表面積1.30-1.49㎡：（投与量）1回35mg1日2回。
  • ［6］体表面積1.50-1.69㎡：（投与量）1回40mg1日2回。
  • ［7］体表面積1.70-1.89㎡：（投与量）1回45mg1日2回。
  • ［8］体表面積≧1.90㎡：（投与量）1回50mg1日2回。
• 5．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること（2段階減量後に忍容性が認められない場合、投与を中止すること）。

［副作用の発現により減量する場合の投与量］

• ［1］体表面積0.55-0.69㎡：（1段階減量）朝10mg、夜10mg、（2段階減量）10mg/日。
• ［2］体表面積0.70-0.89㎡：（1段階減量）朝20mg、夜10mg、（2段階減量）朝10mg、夜10mg。
• ［3］体表面積0.90-1.09㎡：（1段階減量）朝25mg、夜10mg、（2段階減量）朝10mg、夜10mg。
• ［4］体表面積1.10-1.29㎡：（1段階減量）朝25mg、夜20mg、（2段階減量）朝20mg、夜10mg。
• ［5］体表面積1.30-1.49㎡：（1段階減量）朝25mg、夜25mg、（2段階減量）朝25mg、夜10mg。
• ［6］体表面積1.50-1.69㎡：（1段階減量）朝30mg、夜30mg、（2段階減量）朝25mg、夜20mg。
• ［7］体表面積1.70-1.89㎡：（1段階減量）朝35mg、夜30mg、（2段階減量）朝25mg、夜20mg。
• ［8］体表面積≧1.90㎡：（1段階減量）朝35mg、夜35mg、（2段階減量）朝25mg、夜25mg。

［副作用発現時の用量調節基準］

• ［1］左室駆出率（LVEF）低下：
  • ①．投与前から10%以上低下かつ正常下限値以下で無症候性左室駆出率低下（投与前から10%以上低下かつ正常下限値以下で無症候性LVEF低下）：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。
  • ②．症候性左室駆出率低下又はGrade3以上の左室駆出率低下（症候性LVEF低下又はGrade3以上のLVEF低下）：投与を中止する。
• ［2］眼障害：
  • ①．網膜色素上皮剥離又は中心性漿液性網膜症：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。
  • ②．網膜静脈閉塞：投与を中止する。
• ［3］筋障害：
  • ①．Grade1のCK上昇又は忍容可能なGrade2のCK上昇又はGrade1の筋症状又は忍容可能なGrade2の筋症状：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
  • ②．忍容不能なGrade2のCK上昇又はGrade3のCK上昇又は忍容不能なGrade2の筋症状又はGrade3の筋症状：Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。
  • ③．Grade4のCK上昇：Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。
  • ④．横紋筋融解症：投与を中止する。
• ［4］下痢：
  • ①．Grade1の下痢又は忍容可能なGrade2の下痢：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
  • ②．忍容不能なGrade2の下痢又はGrade3の下痢：Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。
  • ③．Grade4の下痢：投与を中止する。
• ［5］前記以外の副作用：
  • ①．Grade1の副作用又は忍容可能なGrade2の副作用：患者の状態に注意しながら投与を継続する。
  • ②．忍容不能なGrade2の副作用又はGrade3の副作用：Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。
  • ③．Grade4の副作用：Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。
  • GradeはCTCAE ver.4.03に準じる。

• 6．中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者では、7.7項を参考に、本剤1回20mg/㎡の1日2回投与とすること。
• 7．強いCYP3A阻害剤又は中程度のCYP3A阻害剤若しくはフルコナゾールとの併用は可能な限り避けること（次に従い、やむを得ず併用する場合には、1回20mg/㎡の1日2回投与とし、併用中に副作用が発現した場合には、1回15mg/㎡の1日2回投与に減量すること）。

［1回20mg/㎡1日2回及び1回15mg/㎡1日2回の投与量］

• ［1］体表面積0.55-0.69㎡：（20mg/㎡）朝10mg、夜10mg、（15mg/㎡）10mg/日。
• ［2］体表面積0.70-0.89㎡：（20mg/㎡）朝20mg、夜10mg、（15mg/㎡）朝10mg、夜10mg。
• ［3］体表面積0.90-1.09㎡：（20mg/㎡）朝20mg、夜20mg、（15mg/㎡）朝20mg、夜10mg。
• ［4］体表面積1.10-1.29㎡：（20mg/㎡）朝25mg、夜25mg、（15mg/㎡）朝25mg、夜10mg。
• ［5］体表面積1.30-1.49㎡：（20mg/㎡）朝30mg、夜25mg、（15mg/㎡）朝25mg、夜20mg。
• ［6］体表面積1.50-1.69㎡：（20mg/㎡）朝35mg、夜30mg、（15mg/㎡）朝25mg、夜25mg。
• ［7］体表面積1.70-1.89㎡：（20mg/㎡）朝35mg、夜35mg、（15mg/㎡）朝30mg、夜25mg。
• ［8］体表面積≧1.90㎡：（20mg/㎡）朝40mg、夜40mg、（15mg/㎡）朝30mg、夜30mg。

• 8．10mgカプセルと25mgカプセルの生物学的同等性は示されていないため、1回50mgを投与する際には10mgカプセルを使用しないこと。

神経線維腫症1型における叢状神経線維腫。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．疼痛や外観上の変形等の臨床症状を有し、重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者に対し投与すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）心機能障害：駆出率減少（14.5%）、左室機能不全（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある。
  • 2）眼障害：網膜色素上皮剥離（頻度不明）、中心性漿液性網膜症（頻度不明）、網膜静脈閉塞（頻度不明）等の眼障害があらわれることがある。
  • 3）消化管障害：嘔吐（66.1%）、下痢（59.7%）、悪心（53.2%）等の消化管障害があらわれることがある。
  • 4）肝機能障害：AST上昇（32.3%）、ALT上昇（25.8%）、ビリルビン上昇（1.6%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
  • 5）横紋筋融解症（頻度不明）。
  • 6）貧血及び血球減少：貧血（33.9%）、好中球減少（22.6%）、リンパ球減少（11.3%）、血小板減少（9.7%）等があらわれることがある。
  • 7）間質性肺疾患（頻度不明）。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］眼：（1%～10%未満）霧視。
  • ［2］呼吸器：（1%～10%未満）呼吸困難。
  • ［3］消化器：（10%以上）口内炎、（1%～10%未満）口内乾燥。
  • ［4］皮膚：（10%以上）発疹（75.8%）、ざ瘡様皮膚炎（53.2%）、皮膚乾燥（51.6%）、爪囲炎、脱毛・毛髪変色。
  • ［5］その他：（10%以上）血中CK増加（62.9%）、疲労・無力症、低アルブミン血症、発熱、血中クレアチニン増加、（1%～10%未満）高血圧、末梢性浮腫、顔面浮腫。

【警告】

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と神経線維腫症1型の治療の十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。
• 3．重度肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者。

【重要な基本的注意】

• 1．心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（LVEFの変動を含む）を確認すること。
• 2．眼障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
• 3．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。
• 4．横紋筋融解症、ミオパチーがあらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にCK、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること。
• 5．貧血、ヘモグロビン減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある。

【肝機能障害患者】

• 1）重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）。
• 2）中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）：本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）。

【生殖能を有する者】

• 1）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
• 2）パートナーが妊娠する可能性がある男性：パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（マウスを用いた胚・胎仔発生に関する試験では、胚死亡・胎仔死亡、催奇形性、胎仔重量減少が認められ、臨床曝露量（25mg/㎡1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は2.8倍であり、マウスを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生仔に未成熟な開眼及び出生仔口蓋裂等の出生仔奇形が認められ、臨床曝露量（25mg/㎡1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は0.4倍未満であった）。

【授乳婦】

授乳しないことが望ましい（本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物試験（マウス）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に排泄されることが認められている）。

【小児等】

低出生体重児、新生児、乳児又は3歳未満の幼児、体表面積0.55㎡未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

【相互作用】

本剤は、主にCYP3Aにより代謝され、CYP2C19も関与する。

• 2．併用注意：
  • ［1］強いCYP3A阻害剤又は中程度のCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、イトラコナゾール等）、グレープフルーツジュース［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
  • ［2］フルコナゾール［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（CYP2C19及びCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
  • ［3］強いCYP3A誘導剤又は中程度のCYP3A誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
  • ［4］セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（St.John’s Wort）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
  • ［5］ビタミンE含有製剤（ビタミンE含有サプリメント等）［ビタミンEの摂取を控えるよう指導すること（添加剤であるコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールとして、本剤には36mgのビタミンEが含まれるため、ビタミンEの高用量摂取により、出血のリスクを増強させる可能性がある）］。
  • ［6］抗凝固剤、抗血小板剤（ワルファリン、アスピリン等）［頻回にプロトロンビン時間国際標準比（INR）値等の血液凝固能の検査、臨床症状の観察を行い、これらの薬剤の用量を調節すること（添加剤であるコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールとして、本剤には36mgのビタミンEが含まれるため、ビタミンEの高用量摂取により、出血のリスクを増強させる可能性がある）］。

【適用上の注意】

• 1．薬剤調製時の注意：吸湿により添加剤が加水分解され本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。
• 2．薬剤交付時の注意：患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・ カプセルは噛んだり、溶かしたり、開けたりせずに、そのまま水とともに服用すること。・ ボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること。

【その他の注意】

• 2．非臨床試験に基づく情報：マウスを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約22倍で盲腸穿孔及び結腸穿孔が認められ、回復性は確認されていない。また、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約9倍で骨端軟骨異形成が認められ、回復性は確認されていない。

【取扱い上の注意】

• 1．湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓すること。
• 2．容器から乾燥剤を取り出さないこと。

【保管上の注意】

室温保存。