イエスカルタ点滴静注 添付文書情報

1バッグ（68mL）中

＜構成細胞＞

抗CD19 CAR T細胞（生細胞数として）：1.0×10の6乗～2.4×10の6乗個/kg（体重）（最大許容量2×10の8乗個）

＜副成分＞

凍結保護液：34mL（ジメチルスルホキシドを含む）（製品中濃度5%）

• 0．9%塩化ナトリウム液：27.2mL

• 25%ヒト血清アルブミン液（採血国：日本又は米国、採血方法：献血又は非献血）：6.8mL

• 医療機関での白血球アフェレーシス～製造施設への輸送：
• 1．白血球アフェレーシス：白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。
• 2．白血球アフェレーシス産物の輸送：採取した白血球アフェレーシス産物を、2～8℃に設定された保冷輸送箱で梱包して本品製造施設へ輸送する。
  • 医療機関での受入れ～投与：
• 3．本品の受領及び保存：本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（-150℃以下）で凍結保存する。
• 4．投与前の前処置：末梢血リンパ球数等を確認し、必要に応じて前処置として、本品投与の5日前から3日間連続で、次のリンパ球除去化学療法を行う。シクロホスファミド（無水物として）500mg/㎡を1日1回3日間点滴静注及びフルダラビンリン酸エステル30mg/㎡を1日1回3日間点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
• 5．本品の投与：抗CD19 CAR T細胞として2.0×10の6乗個/kg（体重）を目安に（体重100kg以上の患者の最大投与量は2×10の8乗個を）、5分以上かけて30分を超えないように単回静脈内投与する。なお、本品の再投与はしない。

＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞

患者の白血球アフェレーシスから本品の投与に至るまでの一連の手順の詳細は、製造販売業者が提供するマニュアル等を参照する。

• 前処置：
• 1．移植細胞の生着促進等の目的で、DNA合成阻害作用等の殺細胞作用、あるいはリンパ球減少に伴う免疫抑制作用を有する化学療法剤を投与した後、本品の投与を行う。臨床試験における前処置の実施については、添付文書の【臨床成績】の項を参照する。
  • 投与：
• 2．投与前に本品静注用バッグのラベルにより、本品が投与する患者本人用であることを確認する。
• 3．本品投与前に、次のいずれかの状態が患者に認められた場合には、回復するまで本品の投与を延期する：前処置の化学療法による重篤な副作用が認められ回復していない（特に前処置の化学療法による重篤な肺障害が認められ回復していない、前処置の化学療法による重篤な心障害が認められ回復していない、前処置の化学療法による重篤な低血圧が認められ回復していない）場合、活動性感染症が認められた場合。
• 4．本品投与時に発現するinfusion reaction（発熱、悪寒、悪心等）を軽減するため、本品投与の約1時間前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤の前投与を行う（生命を脅かす緊急時を除き、副腎皮質ステロイド剤は使用しない）。また、アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておく。
• 5．サイトカイン放出症候群の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておく。
• 6．凍結した本品静注用バッグの内容物が完全に融解するまで、37℃の恒温水槽又は乾式解凍機器等で融解する（融解後速やかに恒温水槽又は乾式解凍機器等から取り出す）。融解後の再凍結は行わない。
• 7．本品静注用バッグに損傷や漏れが認められた場合、本品を投与しない。
• 8．本品の残液を廃棄する際には、各医療機関の手順に従って内容物を含む静注用バッグごと感染性物質として廃棄する。
• 9．本品融解後に細胞洗浄しない。また、静注用バッグの内容物をすべて投与する。
• 10．本品への放射線照射は行わない。
• 11．本品は、白血球除去フィルターを使わずラテックスフリーの点滴チューブで投与する。
• 12．本品の投与前に、生理食塩液にて点滴チューブをプライミングする。本品を全量投与した後、バックプライミングにより本品静注用バッグを生理食塩液で洗浄し、できるだけ多くの細胞を投与する。
• 13．本品は融解後、室温下で3時間までは安定であることから、融解後3時間以内に投与を完了する。
• 14．投与中、静注用バッグを穏やかに撹拌して、細胞が凝集しないようにする。

次の再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫：再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、再発又は難治性の形質転換濾胞性リンパ腫、再発又は難治性の高悪性度B細胞リンパ腫（但し、CD19抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現T細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る）。

＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞

臨床試験に組み入れられた患者の組織型、前治療歴等について、添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。

再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫患者を対象とした海外第1/2相試験において、本品が投与された108例中107例（99%）に副作用が認められた。主な副作用はサイトカイン放出症候群（93%）、脳症（57%）、疲労（30%）、振戦（28%）、発熱（25%）等であった。国内第2相試験において、本品が投与された16例中16例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群13例（81%）、好中球数減少及び血小板数減少各7例（44%）等であった（承認時までの集計）。

一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植適応の大細胞型B細胞リンパ腫患者を対象とした海外第3相試験において、本品が投与された170例中161例（95%）に副作用が認められた。主な副作用はサイトカイン放出症候群157例（92%）、脳症79例（46%）、好中球減少症65例（38%）、疲労44例（26%）、振戦36例（21%）等であった（効能、効果又は性能追加承認時までの集計）。

• 1．重大な不具合・副作用
  • 1）サイトカイン放出症候群（92%）：サイトカイン放出症候群が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感等の異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置（トシリズマブ（遺伝子組換え）又は副腎皮質ステロイドの投与等）を行う。また、頻呼吸、不整脈、心停止、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症が現れることがあり、死亡に至った例が報告されている。
  • 2）infusion reaction（1%）：ショック、アナフィラキシーを含むinfusion reactionが現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行う。
  • 3）神経系事象（55%）：脳症（48%）等の神経系事象が現れることがあり、死亡に至った例が報告されているので、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化等の症状が現れた場合は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。
  • 4）感染症（11%）：細菌、ウイルス、あるいは真菌等による重度感染症（敗血症、肺炎等）が現れることがあり、また、発熱性好中球減少症が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行う。更に、B型肝炎ウイルスキャリア又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎又はC型肝炎既往感染者、HIV感染者において、ウイルス再活性化又はウイルス増加による悪化が現れる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行う。真菌による播種性感染症やヒトヘルペスウイルス再活性化（HHV再活性化）等による日和見感染が現れることがあり、死亡に至った例が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行う。また、ヘルペス脳炎（HHV-6脳炎含む）及び進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されていることから、神経症状が現れた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検査やMRIによる画像診断等）を行う。
  • 5）低ガンマグロブリン血症（12%）：低ガンマグロブリン血症が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行う。
  • 6）血球減少（43%）：白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血等が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行う。また、本品投与30日目までに回復しない重度好中球減少（28%）、投与30日目までに回復しない重度血小板減少（16%）、投与30日目までに回復しない重度貧血（7%）等が本品との因果関係を問わない臨床検査値異常として報告されている。
  • 7）腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：腫瘍崩壊症候群が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察する。
• 2．その他の不具合・副作用
  • 1）血液及びリンパ球障害：（10%未満）凝血異常。
  • 2）心臓障害：（10～20%未満）頻脈。
  • 3）胃腸障害：（10%未満）悪心、下痢、嘔吐、腹痛、口内乾燥、便秘。
  • 4）全身障害：（20%以上）疲労、（10～20%未満）発熱、（10%未満）悪寒、浮腫。
  • 5）代謝及び栄養障害：（10～20%未満）食欲減退、（10%未満）低リン酸血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、体重減少、低アルブミン血症、脱水、高血糖。
  • 6）筋骨格系障害：（10%未満）運動機能障害、筋肉痛、筋骨格痛、関節痛、四肢痛、背部痛。
  • 7）神経系障害：（20%以上）振戦、（10～20%未満）失語症、頭痛、（10%未満）浮動性眩暈、運動失調、痙攣発作、神経障害、ミオクローヌス、顔面麻痺、計算力障害。
  • 8）精神障害：（10%未満）譫妄、不安、不眠症。
  • 9）腎及び尿路障害：（10%未満）腎機能障害。
  • 10）呼吸器系障害：（10%未満）低酸素症、胸水、呼吸困難、咳嗽、肺水腫、呼吸不全。
  • 11）皮膚及び皮下組織障害：（10%未満）発疹。
  • 12）血管障害：（10%未満）低血圧、高血圧、血栓症。
  • 13）臨床検査：（10%未満）ALT増加、AST増加、血中ビリルビン増加。

【警告】

• 1．本品は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植及び造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者による本品に関する必要な説明を受けた医師のもとで、本品の投与が適切と判断される症例についてのみ投与する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する。
• 2．重度サイトカイン放出症候群が現れ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。
• 3．脳症等の神経系事象が現れ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。

【禁忌・禁止】

• 1．再使用禁止。
• 2．本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 3．原材料として用いる非動員末梢血単核球を採取した患者本人以外に投与しない。

【使用注意（次の患者には慎重に適用する）】

• 1．B型肝炎ウイルスキャリア又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎又はC型肝炎既往感染者、HIV感染者［ウイルス再活性化又はウイルス増加する恐れがある］。
• 2．感染症を合併している患者［骨髄抑制等により感染症が増悪する恐れがある］。

【重要な基本的注意】

• 1．本品の使用にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得てから本品を使用する。
• 2．本品はヒト・動物由来の原材料を使用して製造されている。ヒト・動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、ヒト・動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除することができないため、本品の使用に際しては臨床上の必要性を十分に検討する。
• 3．白血球アフェレーシスを実施する際には、当該白血球の使途等について患者又はその家族に文書をもって事前に説明し、同意を得る。
• 4．サイトカイン放出症候群が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うなど、徴候又は症状（発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感、頻呼吸、不整脈、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症等）の観察を十分に行う。
• 5．神経系事象が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、徴候又は症状（脳症、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化等）の観察を十分に行う。
• 6．感染症が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、徴候又は症状の観察を十分に行う。
• 7．本品投与後数週間以上にわたり、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血等の血球減少が報告されているので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察する。
• 8．B型肝炎ウイルスキャリア又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者又はB型肝炎又はC型肝炎既往感染者において、肝炎ウイルス再活性化される可能性がある。HIV感染者においてはウイルス増加する可能性がある。白血球アフェレーシスを実施する前に肝炎ウイルス感染、HIV感染の有無を確認する。肝炎ウイルスキャリアの患者又は肝炎既往感染者に本品を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、肝炎ウイルス再活性化や肝炎ウイルス増加による肝炎悪化の徴候又は症状に注意する。
• 9．腫瘍崩壊症候群が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行うなど、観察を十分に行う。
• 10．意識変容、意識低下、協調運動障害等が現れることがあるので、本品投与後の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。
• 11．製品が規格を満たさない等の理由により、本品が提供されない可能性があることについて、事前に患者に対して説明する。

【相互作用】

併用注意：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥BCG等）［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると病原性を現す可能性がある）］。

【高齢者への適用】

高齢者では一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

【妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用】

• 1．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、原則として投与しないが、やむを得ず投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する（また、妊娠する可能性のある女性には、本品投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導する）。
• 2．授乳中の女性に投与する場合は、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討する。
• 3．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

【その他の注意】

• 1．本品による治療を受けた患者は、移植のために血液、臓器、組織及び細胞を提供しないよう指導する。
• 2．臨床試験において、本品投与後に悪性腫瘍の発現が報告されている（本品の投与後は長期間経過を観察する）。

【保管上の注意】

貯蔵方法：液体窒素気相下（-150℃以下）。