ビラミューン錠200 添付文書情報

通常、成人にはネビラピンとして1回200mgを1日1回、14日間経口投与する。その後、維持量として1日400mgを2回に分割して経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。

【用法及び用量に関連する注意】

• 1．本剤は少なくとも1種類の抗レトロウイルス剤（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はHIVプロテアーゼ阻害剤）と必ず併用投与し、単独投与しないこと（単独投与すると、いずれの症例においても本剤に耐性を示すウイルスが急速に出現することが報告されている）。
• 2．ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗HIV薬と併用すること。
• 3．非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）を2剤併用したときの有用性が示されていないので、他のNNRTIとの併用は避けることが望ましい。
• 4．HIV治療に対して種々の国際的なガイドラインが出されており、現時点では、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である本剤でHIV治療を行う際には、2種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との併用が推奨されている（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との2剤併用（ネビラピン＋ジドブジン）より、3剤併用（ネビラピン＋ジドブジン＋ジダノシン）で優れた臨床効果が得られている）。
• 5．ネビラピンは他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と交叉耐性を示すことがある。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対して交叉耐性を示すHIVウイルス株が認められたとの報告がある。
• 6．本剤の投与は1日200mgより開始し、1日400mgの維持量に増量するが、発疹が発現した場合には、発疹が完治するまで本剤の投与量を増量しないこと。
• 7．7日間以上本剤を中止した患者に対して投与を再開する場合には、導入期の用法・用量から始めること。

HIV-1感染症。

【効能又は効果に関連する注意】

• 1．無症候性HIV感染症に関する治療開始の指標はCD4リンパ球数500/mm3以下もしくはHIV RNA量5000copies/mL（RT-PCR法）以上との国際的な勧告がある。従って、本剤の使用にあたってはCD4リンパ球数及びHIV RNA量を確認すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

• 1．重大な副作用：
  • 1）中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.7%）：これらの重篤な発疹は本剤投与開始後概ね6週までに発現する場合が多いので、この期間は特に観察を十分に行い、重篤な発疹、又は次の症状を伴う発疹が発現した場合には、本剤の投与を中止し、また、このような患者には再投与しないこと（発熱を伴う発疹、水疱を伴う発疹、口内病変を伴う発疹、結膜炎を伴う発疹、顔面腫脹を伴う発疹や四肢腫脹を伴う発疹等の腫脹を伴う発疹、筋肉痛を伴う発疹、関節痛を伴う発疹、又は全身倦怠感を伴う発疹）、なお、必要に応じ、専門医を受診させるなど適切な処置を行うこと（また、投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので患者の状態を十分観察すること）。
  • 2）過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状（薬剤性過敏症症候群）があらわれることがある（なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
  • 3）肝炎（劇症肝炎を含む）、肝機能障害（AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇、総ビリルビン上昇等）、黄疸、肝不全（6.3%）：肝機能検査値異常が認められた場合は、本剤の投与を中止すること。
  • 4）顆粒球減少、うつ病、幻覚、錯乱、脱水症、心筋梗塞、出血性食道潰瘍、全身痙攣、髄膜炎（4.2%）。
  • 5）アナフィラキシー（0.2%）：アナフィラキシー（発疹、じん麻疹、血管浮腫等）があらわれることがある。
• 2．その他の副作用：
  • ［1］循環器：（5%未満）潮紅、頻脈、心悸亢進、起立性低血圧、肺塞栓症、（頻度不明）血圧上昇。
  • ［2］消化器：（5%以上）嘔気（6.2%）、（5%未満）下痢、嘔吐、消化不良、腹痛、潰瘍性口内炎、食欲不振、鼓腸放屁、血清アミラーゼ上昇、便秘、歯肉炎、唾液増加、嚥下障害、胃潰瘍＜出血性＞、直腸出血、食欲亢進、膵炎、胃炎、口渇、直腸障害。
  • ［3］精神神経系：（5%以上）傾眠（5.2%）、頭痛（5.3%）、（5%未満）めまい、神経過敏、不眠症、思考異常、激越、緊張亢進、感情不安定、不随意筋収縮、末梢神経障害、知覚減退、運動過多、不安、異夢、偏頭痛、眩暈、昏迷、言語障害、神経障害、多幸症、記憶力低下、感情鈍麻、悪夢、インポテンス、リビドー減退、精神運動発達障害、攻撃性反応。
  • ［4］皮膚：（5%以上）発疹（12.2%）、（5%未満）皮膚そう痒、紫斑、皮膚疾患、皮膚剥離、皮膚変色、脱毛、湿疹、紅斑性発疹、（頻度不明）斑状丘疹性皮疹。
  • ［5］感覚器：（5%未満）味覚倒錯、味覚喪失、感覚異常、結膜炎、視力異常、羞明、耳鳴、眼球乾燥。
  • ［6］肝臓：（5%未満）肝腫、胆嚢炎。
  • ［7］腎臓：（5%未満）腎機能異常、低リン酸血症、乏尿、尿細管障害。
  • ［8］血液：（5%未満）貧血、リンパ節症、（頻度不明）好酸球増加。
  • ［9］筋・骨格：（5%未満）CK上昇、筋肉痛、関節痛、筋力低下。
  • ［10］呼吸器：（5%未満）咳、咽頭炎、上気道炎、呼吸困難。
  • ［11］その他：（5%以上）発熱（6.3%）、（5%未満）疲労、多汗、悪寒、倦怠感、体重減少、疼痛、顔面浮腫、胸痛、副鼻腔炎、アレルギー反応、背部痛、ほてり、頻尿、インフルエンザ様症候群、虚血性壊死、高トリグリセライド血症、月経異常、膿瘍、尿路感染、寄生虫感染、モニリア症、中耳炎、単純疱疹、鼻出血、鼻炎、人格障害、光線過敏性反応、神経炎、（頻度不明）体脂肪再分布/体脂肪蓄積。

【警告】

• 1．皮膚障害：本剤の投与により、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、過敏症症候群を含め、重篤で致死的な皮膚障害が発現することがあるので、次の事項に注意すること。・ 本剤による発疹は、投与開始後概ね18週までに（重篤な発疹は投与開始後概ね6週までに）発現する場合が多いので、当該期間中は特に観察を十分に行うこと。・ 重篤な発疹、又は次の症状を伴う発疹が発現した場合には、本剤の投与を中止すること（発熱を伴う発疹、水疱を伴う発疹、口内病変を伴う発疹、結膜炎を伴う発疹、顔面腫脹を伴う発疹や四肢腫脹を伴う発疹等の腫脹を伴う発疹、筋肉痛を伴う発疹、関節痛を伴う発疹、又は全身倦怠感を伴う発疹）、なお、必要に応じ、専門医を受診させるなど適切な処置を行うこと。・ 投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので、患者の状態を十分観察すること。・ 本剤の投与により重篤な発疹、又は全身症状を伴う発疹が発現した患者には、再投与しないこと。
• 2．肝機能障害：本剤の投与により、肝不全などの重篤で致死的な肝機能障害が発現することがあるので、次の事項に注意すること。・ 投与開始に際しては肝機能検査を含む臨床検査を実施し、更に投与開始後6カ月間は少なくとも1カ月に1回、定期的かつ必要に応じて肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。・ 異常が認められた場合（γ-GTPを除く）には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。・ 投与中止後も症状が増悪するおそれがあるので、患者の状態を十分観察すること。・ 本剤の投与により肝機能障害が発現した患者には再投与しないこと。

【禁忌】

• 1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
• 2．本剤の投与により重篤な発疹、又は全身症状を伴う発疹が発現した患者。
• 3．重篤な肝機能障害のある患者。
• 4．本剤の投与により肝機能障害が発現した患者。
• 5．ケトコナゾール＜経口剤＞投与中（国内未発売）の患者。
• 6．経口避妊薬投与中の患者（避妊を目的とするホルモン療法も含む）。

【重要な基本的注意】

• 1．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・ 本剤はHIV-1感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含む感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・ 本剤の主な副作用は発疹であること。本剤による発疹は投与開始後概ね18週までに（重篤な発疹は投与開始後概ね6週までに）発現しているので、当該期間中は特に注意すること。また、発疹が発現した場合には、直ちに担当医に報告すること。・ 本剤の投与により、肝不全などの重篤な肝機能障害の発現が報告されていること。・ 本剤を処方どおり毎日服用すること。また、医師の指示なしに用量を変更しないこと。さらに、服用し忘れた場合には、気づいたときにすぐに服用し、決して次回服用時に2回量を服用しないこと。・ 本剤は他の薬剤と相互作用を示す可能性があるので、他の薬剤の服用の有無について担当医に報告すること。・ 本剤の服用中は経口避妊薬又は他のホルモン療法を避妊目的に使用しないこと。
• 2．抗レトロウイルス療法により得られる便益の持続時間は限られているので、本剤による治療中に疾患の進展が認められた場合には、他の抗レトロウイルス療法への変更を考慮すること。
• 3．CD4値、血漿中HIV-1 RNAコピー数の測定、治療開始時の抗レトロウイルス剤による治療経験の有無の確認を行うとともに肝機能検査を合わせて行うこと。
• 4．肝機能障害があらわれることがあるので、定期的、かつ必要に応じて検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。
• 5．発疹の副作用の発現に伴って肝機能障害の副作用が発現する症例が報告されているので、発疹があらわれた患者では肝機能検査も合わせて行うこと。
• 6．本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。

【合併症・既往歴等のある患者】

• 1．CD4値が高い（女性＜CD4値250/mm3以上＞、男性＜CD4値400/mm3以上＞）、血漿中にHIV-1 RNAが検出＜概ね50copies/mL以上＞される患者あるいは抗レトロウイルス剤による治療経験がない患者：CD4値が低い患者に比べて本剤による肝機能障害の発現率が高い。
• 2．女性の患者：発疹や肝機能障害の発現に十分注意すること（女性の患者では、本剤による発疹や発疹に伴う肝機能障害の発現率が高い）。

【腎機能障害患者】

腎障害又はその既往歴のある患者では、本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある。

【肝機能障害患者】

• 1）重篤な肝機能障害のある患者：投与しないこと（Child-Pugh分類スコア8で中等度から高度の腹水を伴う患者では、肝機能の悪化により本剤の血中濃度増加を招く）。
• 2）肝機能障害＜重篤な肝機能障害を除く＞又はその既往歴のある患者：肝機能障害を増悪させることがあり、また、本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある。

【妊婦】

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット、ウサギ）において、次のことが報告されている）。・ ラットの受胎能及び一般生殖能試験において、50mg/kg以上で交尾率低下、妊娠率低下、着床数低下及び生存胎仔数低下、着床前死亡率上昇及び吸収胚率上昇、新生仔数減少と生後体重増加抑制がみられた。・ ラット及びウサギの胎仔器官形成期投与試験において、催奇形性は認められなかったが、高用量群（50mg/kg及び300mg/kg）で母動物体重低下及び胎仔体重低下や生存胎仔数減少がみられた。・ ラットの周産期及び授乳期投与試験では、100mg/kgで母動物は18匹中16匹が死亡した（一般状態の悪化による切迫屠殺を含む）。40mg/kgでは次世代仔の体重低下、次世代仔の4日生存率低下、次世代仔の離乳率低下がみられ、その生殖能にも影響が認められた。

【授乳婦】

授乳を避けさせること（母乳中へ移行することが認められている）。

【小児等】

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

【高齢者】

一般に生理機能（肝機能、腎機能）が低下している。

【相互作用】

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3Aで代謝される。

• 1．併用禁忌：
  • ［1］ケトコナゾール＜経口剤＞：（国内未発売）［併用によりケトコナゾールの血中濃度が低下＜AUCの低下：63%・Cmaxの低下：40%＞し、また本剤の血中濃度が上昇＜15～28%＞したとの報告がある（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、ケトコナゾールは当該酵素の阻害剤である）］。
  • ［2］経口避妊薬（避妊を目的とするホルモン療法も含む）（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール＜シンフェーズ＞）［本剤が経口避妊薬の血中濃度を低下させることがある（併用により、エチニルエストラジオールのAUCが20%・Cmaxが6%それぞれ低下、また、ノルエチステロンのAUCが19%・Cmaxが16%それぞれ低下したとの報告がある）（機序不明）］。
• 2．併用注意：
  • ［1］HIVプロテアーゼ阻害剤：
    • ①．HIVプロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル）［これらの薬剤の血中濃度が低下した（AUCの低下：インジナビル28%、サキナビル24%、リトナビル10%、Cmaxの低下：インジナビル11%、サキナビル28%、リトナビル10%、Cminの低下：インジナビル38%、リトナビル9%）との報告があるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、これらの薬剤は当該酵素により代謝される）］。
    • ②．HIVプロテアーゼ阻害剤（ホスアンプレナビル）［本剤200mg1日2回とホスアンプレナビル1400mg1日2回を併用した場合、ホスアンプレナビルについては、活性代謝物の血中濃度低下＜AUC33%・Cmax25%・Cmin35%＞（活性代謝物：アンプレナビル）し、本剤の血中濃度が上昇＜AUC29%・Cmax25%・Cmin34%＞したとの報告があるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、これらの薬剤は当該酵素により代謝される）］。
  • ［2］CYP3A酵素阻害剤（シメチジン、マクロライド系抗生物質（アジスロマイシン等）、イトラコナゾール）［本剤の定常状態におけるCminが上昇したとの報告（シメチジンとの併用：7%、マクロライド系抗生物質との併用：12%、イトラコナゾールとの併用：17%）があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、シメチジン、マクロライド系抗生物質及びイトラコナゾールは当該酵素の阻害剤である）］。
  • ［3］CYP3A酵素誘導剤：
    • ①．CYP3A酵素誘導剤（リファンピシン）［リファンピシンとの併用において定常状態における本剤のAUC・Cmax・Cminが低下（AUCが58%、Cmaxが50%、Cminが68%）したとの報告があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、リファンピシンは当該酵素の誘導剤である）］。
    • ②．CYP3A酵素誘導剤（リファブチン）［リファブチンとの併用において有意ではないが定常状態におけるリファブチンのAUCが増加しCminは低下しCmaxは有意に増加（AUCが12%、Cminは3%、Cmaxは20%）したとの報告があるが、リファブチンの活性代謝物濃度に変化は見られなかった；また、本剤の全身クリアランスが9%増加したので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、リファブチンは当該酵素の誘導剤である）］。
  • ［4］セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（St.John’s Wort）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、セイヨウオトギリソウに含有される成分が、当該酵素を誘導するとの報告がある）］。
  • ［5］他のCYP3A酵素で代謝を受ける薬剤（トリアゾラム）［併用薬剤の血中濃度又は本剤の血中濃度が変動するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（本剤はCYP3Aを誘導し、また代謝される（自己誘導）が、併用薬剤がCYP3Aで代謝を受ける薬剤である場合には相互に影響を受ける可能性が考えられる）］。
  • ［6］ワルファリン［血液凝固時間が変化することがあるので、プロトロンビン時間の変化に十分注意すること（本剤はCYP3Aによるワルファリン（R-ワルファリン）の代謝に影響を与える可能性が考えられる）］。
  • ［7］避妊が目的でないホルモン療法（経口避妊薬を含む）（エストラジオール）［本剤が併用薬剤の血中濃度を低下させることがあるので、ホルモン療法の治療効果を確認すること（機序不明）］。

【過量投与】

• 1．症状：本剤の過量服用により浮腫、結節性紅斑、疲労、発熱、頭痛、不眠、嘔気、肺浸潤、発疹、眩暈、嘔吐、トランスアミナーゼ値上昇、体重減少の発現が報告されている。

【その他の注意】

• 2．非臨床試験に基づく情報：ラット及びマウスに長期投与したところ、対照群に比較して肝腫瘍の発生が有意に増加したとの試験成績がある。

【取扱い上の注意】

無包装状態の本品を高湿度（93%RH、25℃）の条件下で1カ月間保存した時、溶出率の遅延が認められているので、保存には注意すること。

【保管上の注意】

室温保存。